Z Gastroenterol 2012; 50 - K127
DOI: 10.1055/s-0032-1324062

Mechanismus der NFATc2 vermittelten Repression des Tumorsupressors p15Ink4b im Pankreaskarzinom

E Glesel 1, S Baumgart 1, S Singh 1, K Reutlinger 1, G Singh 1, NM Chen 1, T Gress 1, V Ellenrieder 1
  • 1Philipps-Universität Marburg, Labor für Signaltransduktion und Transkription, Marburg, Germany

Einleitung: Exprimiert in fortgeschrittenen PanIn Läsionen und im invasiven Pankreaskarzinom bedingt der onkogene Transkriptionsfaktor NFATc2 Tumorzellproliferation durch Induktion der G1-Transition des Zellzyklus. Als ein weiteres zentrales Ereignis der Zellzyklusregulation und Pankreaskarzinomprogression gilt die Inaktivierung des G1-Zellzyklusinhibitors und Tumorsuppressors p15Ink4b.

Ziele: Ziel dieser Studie war die molekulare Charakterisierung eines vermuteten Zusammenhangs zwischen der NFATc2 Überexpression und der Inaktivierung des p15Ink4b Tumorsuppressorsignalwegs im Pankreaskarzinom.

Methodik: Die Expression und Lokalisation von p15Ink4b wurden in Western Blot Analysen, Immunhistochemie, RT-PCR und Immunfluoreszenz-Mikroskopie verifiziert. Protein-Protein-Interaktionen, Promoter-Regulationen und lokale Histonmodifikationen wurden mittels Immunpräzipitation, Reporter-Assays, DNA-Pulldown-Experimenten und sequentiellen Chromatinimmunpräzipitationen analysiert. Tumorwachstum wurde in vitro und in vivo mittels 3H-Thymidin-Assays und Xenograft-Tumormodellen ermittelt.

Ergebnis: Nach seiner Aktivierung und Translokation in den Zellkern bindet NFATc2 am proximalen p15Ink4b Promoter und rekrutiert die Histonmethyltransferase Suv39H1 für die konsekutive Trimethylierung von Lysin 9 am Histon H3. Darauf folgende Bindung von Heterochromatin Protein 1γ resultiert in einem Promoter-restriktiven Übergang von offenem Euchromatin zu kompaktem und transkriptionell stillgelegtem, fakultativen Heterochromatin. Die Durchbrechung des Repressionskomplexes durch genetische Depletion oder pharmakologische Intervention ermöglicht die Restauration des Tumorsuppressors p15Ink4b im Pankreaskarzinom.

Schlussfolgerung: Diese Daten beschreiben einen neuen Mechanismus der NFATc2-vermittelten Genregulation. Zusätzlich zu den vielschichtigen aktivierenden Funktionen des Transkriptionsfaktors offenbaren diese Daten seine bisher unbekannte Eigenschaft als transkriptionelles Repressorprotein im Pankreaskarzinom und betonen die Relevanz epigenetischer Prozesse in dieser Tumorentität. Die Durchbrechung des Repressionskomplexes durch Inaktivierung von NFATc2 stellte eine attraktive Strategie für die Wiederherstellung tumorsuppressiver Mechanismen im Pankreaskarzinom dar.