Pankreasspezifische Deletion von IκBα attenuiert die akute experimentelle Pankreatitis durch vermehrte RelA abhängige Expression von Spi2A

Einleitung: Die akute Pankreatitis (AP) ist eine primär sterile Entzündung des Pankreas, welche zu systemischen Komplikationen führen kann. Die vorzeitige Konversion von Trypsinogen zu Trypsin führt zur Autodigestion. Welche Signale die Trypsinaktivierung bzw. konversion beeinflussen, ist nicht bekannt. Der Transkriptionsfaktor NF-κB/RelA spielt möglicherweise eine Rolle in der Regulation der Trypsinaktivierung bzw. -hemmung. In dieser Studie soll die Rolle des Inhibitor Proteins IκBα in der AP und dessen Einfluss auf die Aktivierung von RelA und Trypsin untersucht werden.

Methoden: Die AP wurde durch Cerulein Injektionen induziert. Mithilfe des Cre-LoxP Sytstems wurde IκBα, alleine oder zusammen mit RelA pankreasspezifisch inaktiviert. Genomweite Analysen ergänzten morphologische und biochemische Untersuchungen zum Schweregrad der AP. Lentivirale Vektoren wurden zur in vivo Transkiption von neu identifizierten Genen verwendet. Die Relevanz von Kandidatengenen wurde in humanen Proben mit akuter und chronischer Pankreatitis überprüft.

Ergebnisse: Die Inaktivierung von IκBα im Pankreas führte zu einer konstitutiven Aktivierung von RelA und einer positiven NF-κB Gensignatur. Die AP in diesen Mäusen war abgeschwächt und die Trypsinaktivierung deutlich vermindert. Durch zusätzliche Inaktivierung von RelA konnte dieser protektive Phänotyp aufgehoben werden. Genomweite Expressionsanalysen führten zur Identifikation von NF-κB/RelA abhängigen Genen, die potentiell protektive Effekte in der AP ausüben. Unter diesen Genen war der Serin Protease Inhibitor 2A (Spi2A) in IkBa defizienten Mäusen deutlich hochreguliert. Lentiviral vermittelte Expression von Spi2A in vivo führte zu einer milden Pankreatitis mit verminderter Trypsinaktivität. SNP-Untersuchungen von Spi2A an Patientenproben zeigten keine Assoziationen mit AP und CP.

Schlussfolgerung: Die Inaktivierung von IκBα im Pankreas verursacht eine konstitutive Aktivierung von RelA. Diese führt zu verminderter Trypsinaktivität und somit zu einer milderen AP. Dieser Effekt wird zumindest in Teilen durch die NF-κB-vermittelte Regulation von Spi2A verursacht. Unsere Daten verknüpfen den NF-κB Signalweg mit der Konversion von Trypsinogen und identifizieren einen RelA abhängigen protektiven Mechanismus während der AP.