Präklinische Therapiestudie mit dem neuen allosterischen MEK-Inhibitor BAY 86–9766 in genetisch veränderten Mäusen mit endogenem Pankreaskarzinom

Einleitung: Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) hat eine infauste Prognose aufgrund der späten Diagnose und hohen intrinsischen Resistenz gegen Chemotherapie. Mittels genetisch veränderter Mausmodelle (GEM) können molekulare und morphologische Charakteristika der humanen Erkrankung genau rekapituliert werden. Die präklinische Evaluation neuer Zielstrukturen und Therapeutika ist in GEM möglicherweise prädiktiver für eine klinische Effektivität der Substanz. Wir haben daher einen neuen, hochselektiven MEK1/2 Inhibitor des MEK-MAPK/ERK Signalwegs in GEM evaluiert.

Methoden: Cre/lox-basierte GEM mit pankreas-spezifischer Aktivierung von Kras^G12D und Deletion von p53 (Ptf1a^+/Cre , Kras^+/LSL-G12D , p53^loxP/loxP ; CKP) wurden generiert, die ein invasives PDAC nach 4–5 Wochen entwickeln und mit im Alter von ca. 8 Wochen versterben. Mittels multimodaler Bildgebung (multiparametrisches MRT, FDG-PET) wurden die Tiere in die Therapiestudie eingeschlossen. Tumorzellen von behandelten und Kontrolltieren wurden für molekulare Analysen (WB, qRT-PCR, IHC, arrayCGH, Microarrays) und Resistenzmechanismen generiert.

Ergebnisse: Humane und murine PDAC Zelllinien zeigen eine dosis-abhängige Inhibition der MEK1/2-Aktivität, Hemmung der Proliferation und eine deutliche Apoptose-Induktion. Eine Monotherapie mit BAY 86–9766 war so effektiv wie die Kombination mit verschiedenen Chemotherapeutika. In vivo zeigte sich ein signifikanter und deutlicher Überlebensvorteil BAY 86–9766-behandelter CKP GEM. Mittels Bildgebung zeigte sich ein deutliches Therapieansprechen sowie interessanterweise ein Wiederauftreten resistenter PDAC unter Therapie. In vitro konnten mittels detaillierter molekularer Charakterisierung mehrere Kras-abhängige und unabhängige Resistenzmechanismen identifiziert werden.

Zusammenfassung: Diese präklinischen Daten zeigen eine eindrucksvolle Evidenz für die zentrale Rolle des MEK/MAPK-Signalwegs als therapeutische Zielstruktur Im PDAC. Die verwendeten GEM eignen sich hervorragend zur Analyse von Resistenzmechanismen, die mit humanen Daten korreliert werden können. Diese Therapieplattform erscheint daher sehr vielversprechend für Substanzevaluationen, Identifikation von Resistenzmechanismen und daraus abgeleiteten Hypothesen für neue sequentielle Therapieprotokolle.