Das synthetische Chaperon 4-Phenylbuttersäure (4-PBA) reduziert das Ausmaß der akuten Pankreatitis, als auch den Endoplasmatischen Retikulum (ER) Stress in Ratten

Einleitung: Die initiale Ansammlung von un- oder fehlgefalteten Proteinen im ER bei der akuten Pankreatitis (AP) initiiert die „Unfolded Protein Response“ (UPR). Sie ist wichtig ist in der Entwicklung und Funktion des exokrinen Pankreas, aber auch bei der Induktion apoptodischer und nekrotischer Signalwege in Azinuszellen. Die Inkubation von Azinuszellen mit synthetischen Chaperonen zeigte eine signifikante Reduktion der UPR-Aktivierung und mit ihr eine Reduktion der Trypsinaktivierung und Zellschädigung.

Ziele: Ziel der vorliegenden Studie war es, die Effekte des synthetischen ER-Chaperons 4-PBA auf die AP und UPR in vivo zu evaluieren.

Methodik: Zur Induktion einer AP erhielten Ratten als experimentelles Modell i.p.-Injektionen von 50µg/kg Cerulein (Cer). Die Hälfte der Tiere erhielt 2h zuvor 250mg/kg 4-PBA i.p.. UPR-Elemente, inklusive BIP, PERK, XBP1, Caspase 12, 3 und die Jun-Kinase wurden analysiert. Ebenso die Amylase im Serum, Trypsinaktivierung, Ödemformation und histologische Veränderungen im Pankreas und Myeloperoxidase (MPO)-Aktivierung in der Lunge 30min bis 4h nach Cer-Gabe.

Ergebnis: Cer allein verursacht einen Anstieg von Amylase im Serum, Trypsinaktivierung, Ödemformation, sowie histologische Veränderungen im Pankreas. MPO als systemischer Entzündungsmarker stieg signifikant nach 1h an. Cer steigerte BiP, PERK- und Jun-Kinase-Phosphorylierung, XBP1 Spaltung und Caspasen-Aktivierung. 4-PBA allein reduzierte die PERK-Phosphorylation. Die Cer-Injektion nach 4-PBA führte zu einer signifikant geringeren Trypsinaktivierung, Ödemformation, histologischen Schädigung des Pankreas, als auch MPO-Aktivität. Der Amylaseanstieg war unverändert. Die Aktivierung aller UPR-Elemente konnte signifikant durch 4-PBA reduziert werden.

Schlussfolgerung: Die Behandlung mit dem ER-Chaperon reduzierte signifikant die PERK-Phosphorylierung, reduzierte die Elemente der UPR und deren pro-apoptidischen Signalwege, als auch lokale und systhemische Merkmale der Pankreatitis. Zukünftig sollte diese frühen Elemte der AP weiter untersucht und der Einsatz von ER-Chaperonen Patienten mit hohem Risiko für das Entstehen einer AP zur Verfügung gestellt werden.