Z Gastroenterol 2012; 50 - K147
DOI: 10.1055/s-0032-1324082

CUX1 vermittelt Progression in neuroendokrinen Tumoren

S Krug 1, H Griesmann 1, B Kühnemuth 1, J Kortenhaus 1, B Lankat-Buttgereit 1, T Gress 1, P Michl 1
  • 1Universitätsklinikum Marburg, Innere Medizin, Gastroenterologie und Endokrinologie, Marburg, Germany

Einleitung: Der Transkriptionsfaktor CUX1 besitzt eine Schlüsselfunktion während der Karzinogenese des duktalen Pankreasadenokarzinoms (PDAC). Dabei wird CUX1 im Rahmen der malignen Transformation zunehmend stärker exprimiert und vermittelt Tumorinvasion, Apoptoseresistenz sowie Angiogenese über unterschiedliche Signalwege. Erste Vorarbeiten zeigen auch eine starke Expression von CUX1 in neuroendokrinen Tumoren.

Ziel: Das Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung der Effekte von CUX1 in neuroendokrinen Tumoren auf Proliferation, Apoptose und Angiogenese.

Methoden: In den neuroendokrinen Zelllinien Bon-1 und Ins-1 wurde der Einfluss von CUX1 auf die Proliferation und Apoptose durch transiente Herunterregulierung sowie Überexpressions-Strategien untersucht. Zusätzlich wurde das konditionierte Medium der CUX1 überexprimierenden Zelllinien für funktionelle Assays verwendet, unter anderem für Tube Formation- und Boyden Chamber Assays. Die CUX1 Expression in humanen Insulinomen und in dem RIP-Tag Insulinom Maus-Modell wurde durch quantitative RT-PCR sowie Immunhistochemie evaluiert.

Ergebnis: In immunhistochemischen Untersuchungen konnte eine intensive CUX1 Färbung in humanen Insulinomen gezeigt werden. Zusätzlich korreliert die CUX1 Expression in dem murinen RIP-Tag Tumorprogressionsmodell mit der Tumorprogression und Ausbildung eines invasiven Insulinomphänotyps. Funktionell induziert die Herunterregulierung von CUX1 mittels siRNA die Apoptose, erhöht die Chemosensitivität und reduziert die Proliferation in Bon-1- und Ins-1 Zelllinien. Umgekehrt vermittelt die CUX1 Überexpression eine Apoptoseresistenz und führt zu einer erhöhten Proliferationsrate.

Zusätzlich konnten wir in Experimenten mit konditioniertem Medium zeigen, dass CUX1 überexprimierende Bon-1- und Ins-1 Zellen die Migration und Gefäßneubildung von humanen mikrovaskulären endothelialen Zellen (HMEC) stimulieren, was proangiogene Effekte von CUX1 durch transkriptionelle Modulation sezernierter Mediatoren belegt.

Schlussfolgerung: CUX1 ist ein wichtiger Regulator der Proliferation, Apoptose und Angiogenese in neuroendokrinen Tumoren, der in humanen Insulinomen deutlich überexprimiert ist und mit der Tumorprogression und Invasivität im murinen RIP-Tag Modell korreliert.