Tumorantigen-spezifische CD8+ T-Zellantworten bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom

Einleitung: Die Infiltration des hepatozellulären Karzinoms (HCC) durch CD8⁺ T-Zellen wird als prognostisch günstig angesehen und weist somit auf eine wichtige Rolle der Immunantwort beim HCC hin.

Ziel: Analyse der CD8⁺ T-Zellantwort gegen die Tumorantigene α-Fetoprotein (AFP), Glypican-3, melanoma-associated gene-A1 (MAGE-A1) und NY-ESO-1 bei HCC-Patienten.

Methodik: CD8⁺ T-Zellen aus Blut, Leber- und Tumormaterial von 101 HCC-Patienten sowie 13 Kontrollen wurden in vitro kultiviert und mit überlappenden Peptiden, die jeweils die komplette Länge der 4 Tumorantigene abdecken, stimuliert. Zusätzlich wurden für ausgewählte CD8⁺ T-Zell-Epitope spezifische CD8⁺ T-Zelllinien von HCC- sowie als Kontrolle von Melanom-Patienten generiert und die Frequenz Antigen-spezifischer Zellen mittels Tetramer-Färbung bestimmt.

Ergebnisse: Tumorantigen-spezifische CD8⁺ T-Zellantworten ließen sich bei HCC-Patienten signifikant häufiger nachweisen (p<0,01) als bei Kontroll-Patienten. Interessanterweise waren diese Immunantworten intrahepatisch signifikant stärker nachweisbar als im Blut (p=0,0399) oder im Tumorgewebe (p=0,0164). Es zeigte sich eine klare Hierarchie in der Häufigkeit der Antworten gegen die einzelnen Antigene (NY-ESO-1>Glypican-3=AFP>MAGE-A1). Zusätzlich fanden sich innerhalb der einzelnen Antigene eindeutige Immundominanzprofile. Neben bereits vorbeschriebenen T-Zell-Epitopen konnten zahlreiche neue Epitope identifiziert werden. Für ausgewählte Epitope wurden T-Zelllinien generiert. Hierbei zeigte sich, dass im Gegensatz zu Virus-spezifischen Linien bei HCC-Patienten und Tumorantigen-spezifischen Linien bei Melanom-Patienten, Tumorantigen-spezifische Linien bei HCC-Patienten zwar proliferierten, aber nicht in der Lage waren, Zytokine wie IFN-γ oder TNF-α zu sezernieren. Dies weist auf eine Dysfunktion dieser Immunzellen hin.

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit HCC lassen sich CD8⁺ T-Zellantworten gegen zahlreiche Epitope in verschiedenen Tumorantigenen nachweisen, wobei die Immunantworten eine klare Immundominanz aufweisen. Die Tumorantigen-spezifischen CD8⁺ T-Zellen sind bei Patienten mit HCC aber stark in ihrer Funktionalität eingeschränkt. Ein besseres Verständnis des Immunversagens ist Grundvoraussetzung für die Entwicklung von neuen immuntherapeutischen Ansätzen.