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DOI: 10.1055/s-0032-1324085
Zweitlinientherapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC): Ergebnisse einer randomisierten, placebo-kontrollierten Phase 2-Studie mit Tivantinib (ARQ197)
Tivantinib ist ein selektiver, oraler Inhibitor von c-Met, dem Rezeptor des Hepatozyten-Wachstumsfaktors. Ziel dieser Phase 2-Studie war die Wirksamkeit und Sicherheit von Tivantinib bei Patienten mit nicht-resektablem HCC zu untersuchen.
Methoden: Patienten (Pts) mit erhaltener Leberfunktion (Child-Pugh A) und Versagen einer systemischen Behandlung wurden mit Tivantinib bzw. Placebo (P) behandelt (2:1 Randomisierung), stratifiziert wurde nach ECOG-PS (0 vs. 1) und Gefäßinvasion. Bei Progress war ein Crossover erlaubt. Das Tumoransprechen wurde alle 6 Wochen gemäß RECIST 1.1 zentral ausgewertet. Primärer Endpunkt war Zeit bis zur Tumorprogression (TTP). Sekundäre Endpunkte waren Krankheitskontrollrate (DCR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS), Wirksamkeit bei c-Met+ und Sicherheit.
Ergebnisse: Es wurden 107 Pts eingeschlossen (Tivantinib, n=71 und P, n=36). Die Pts unterschieden sich unwesentlich bzgl. Geschlecht (82 vs. 78% Männer), Alter (70 vs. 68 a) und ECOG-PS 0 (58 vs. 58%). HCV lag bei 51 bzw. 39% und eine vaskuläre Invasion bei 21 bzw. 36% vor. c-Met+ HCC lag bei 22 bzw. 15 Pts vor. Aufgrund Neutropenie ≥ Grad (G) 3 wurde die Tivantinib Startdosis von 360mg BID (n=38) auf 240mg BID (n=33) reduziert. Bei der ITT-Population zeigten sich die folgenden Ergebnisse (Tivantinib vs. P): TTP 1,6 vs. 1,4 Monate (Mo) (HR 0,64, 90% KI 0,43–0,94; p=0,04); PFS 1,5 vs. 1,4 Mo (HR 0,67, 95% KI 0,44–1,04; p=0,06); DCR (95% KI) 44 (31–56%) vs. 31% (16–48%). Bei HCV Pts betrug die mediane TTP 2,7 vs. 1,4 Mo (HR=0,395, p=0,012). Bei Pts mit c-Met+ Tumoren lag die mediane TTP bei 2,7 vs. 1,4 Mo (HR 0,43, 95% KI 0,19–0,97; p=0,03), PFS bei 2,2 vs. 1,4 Mo (HR 0,45, 95% KI 0,21–0,95; p=0,02), DCR (95% KI): 50 (28–72%) vs. 20% (4–48%) und es zeigte sich ein vorläufiger Trend für OS (HR 0,47) zugunsten von Tivantinib. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Asthenie (26,8%), Neutropenie (25,4%) und Inappetenz (25,4%). Eine neutropene Sepsis trat bei 4,2% auf. Neutropenie ≥ G3 trat bei 21,1% (360mg BID) bzw. 6,1% (240mg BID) auf.
Schlussfolgerungen: Tivantinib ist insbesondere bei c-Met+ Patienten in der Zweitlinientherapie des HCC wirksam. Nach Dosisreduktion auf 240mg BID waren die Nebenwirkungen beherrschbar bei vergleichbarer Wirksamkeit.