Z Gastroenterol 2012; 50 - K150
DOI: 10.1055/s-0032-1324085

Zweitlinientherapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC): Ergebnisse einer randomisierten, placebo-kontrollierten Phase 2-Studie mit Tivantinib (ARQ197)

J Trojan 1, F Kolligs 2, P Buggisch 3, G Gerken 4, R Schmid 5, EN de Toni 2, S Zeuzem 1, C Porta 6, I Borbath 7, L Rimassa 8, B Daniele 9, S Salvagni 10, JL van Laethem 11, H van Vlierberghe 12, A Gasbarrini 13, M Lencioni 14, R von Roemeling 15, G Abbadessa 16, B Schwartz 16, A Santoro 8
  • 1Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik 1, Frankfurt, Germany
  • 2Klinikum der Universität München-Groβhadern, München, Germany
  • 3Institut für interdisziplinäre Medizin, Hamburg, Germany
  • 4Universitätsklinikum, Essen, Germany
  • 5Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, München, Germany
  • 6Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italy
  • 7Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brüssel, Belgium
  • 8Humanitas Cancer Center, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano, Italy
  • 9G. Rummo Hospital, Benevento, Italy
  • 10Azienda Ospedaliera, Parma, Italy
  • 11Erasme University Hospital, Brüssel, Belgium
  • 12University Hospital, Gent, Belgium
  • 13Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Rom, Italy
  • 14Azienda Ospedaliero-Universitaria, Pisa, Italy
  • 15Daiichi Sankyo Pharma Development, Edison, United States
  • 16ArQule Inc., Woburn, United States

Tivantinib ist ein selektiver, oraler Inhibitor von c-Met, dem Rezeptor des Hepatozyten-Wachstumsfaktors. Ziel dieser Phase 2-Studie war die Wirksamkeit und Sicherheit von Tivantinib bei Patienten mit nicht-resektablem HCC zu untersuchen.

Methoden: Patienten (Pts) mit erhaltener Leberfunktion (Child-Pugh A) und Versagen einer systemischen Behandlung wurden mit Tivantinib bzw. Placebo (P) behandelt (2:1 Randomisierung), stratifiziert wurde nach ECOG-PS (0 vs. 1) und Gefäßinvasion. Bei Progress war ein Crossover erlaubt. Das Tumoransprechen wurde alle 6 Wochen gemäß RECIST 1.1 zentral ausgewertet. Primärer Endpunkt war Zeit bis zur Tumorprogression (TTP). Sekundäre Endpunkte waren Krankheitskontrollrate (DCR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS), Wirksamkeit bei c-Met+ und Sicherheit.

Ergebnisse: Es wurden 107 Pts eingeschlossen (Tivantinib, n=71 und P, n=36). Die Pts unterschieden sich unwesentlich bzgl. Geschlecht (82 vs. 78% Männer), Alter (70 vs. 68 a) und ECOG-PS 0 (58 vs. 58%). HCV lag bei 51 bzw. 39% und eine vaskuläre Invasion bei 21 bzw. 36% vor. c-Met+ HCC lag bei 22 bzw. 15 Pts vor. Aufgrund Neutropenie ≥ Grad (G) 3 wurde die Tivantinib Startdosis von 360mg BID (n=38) auf 240mg BID (n=33) reduziert. Bei der ITT-Population zeigten sich die folgenden Ergebnisse (Tivantinib vs. P): TTP 1,6 vs. 1,4 Monate (Mo) (HR 0,64, 90% KI 0,43–0,94; p=0,04); PFS 1,5 vs. 1,4 Mo (HR 0,67, 95% KI 0,44–1,04; p=0,06); DCR (95% KI) 44 (31–56%) vs. 31% (16–48%). Bei HCV Pts betrug die mediane TTP 2,7 vs. 1,4 Mo (HR=0,395, p=0,012). Bei Pts mit c-Met+ Tumoren lag die mediane TTP bei 2,7 vs. 1,4 Mo (HR 0,43, 95% KI 0,19–0,97; p=0,03), PFS bei 2,2 vs. 1,4 Mo (HR 0,45, 95% KI 0,21–0,95; p=0,02), DCR (95% KI): 50 (28–72%) vs. 20% (4–48%) und es zeigte sich ein vorläufiger Trend für OS (HR 0,47) zugunsten von Tivantinib. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Asthenie (26,8%), Neutropenie (25,4%) und Inappetenz (25,4%). Eine neutropene Sepsis trat bei 4,2% auf. Neutropenie ≥ G3 trat bei 21,1% (360mg BID) bzw. 6,1% (240mg BID) auf.

Schlussfolgerungen: Tivantinib ist insbesondere bei c-Met+ Patienten in der Zweitlinientherapie des HCC wirksam. Nach Dosisreduktion auf 240mg BID waren die Nebenwirkungen beherrschbar bei vergleichbarer Wirksamkeit.