Nicotinamid bessert den Verlauf der Citrobacter rodentium-induzierten Kolitis durch verstärkte bakterizide Effekte

D Bettenworth; TM Nowacki; P Kyme; M Ross; J Heidemann; NH Thoennissen

doi:10.1055/s-0032-1324110

Zeitschrift für Gastroenterologie, Table of Contents

Nicotinamid bessert den Verlauf der Citrobacter rodentium-induzierten Kolitis durch verstärkte bakterizide Effekte

D Bettenworth ¹, TM Nowacki ¹, P Kyme ², M Ross ¹, J Heidemann ¹, NH Thoennissen ³

¹Medizinische Klinik und Poliklinik B, Universitätsklinikum Münster, Münster, Germany
²Division of Pediatric Infectious Diseases, Department of Biomedical Sciences, and the Immunobiology Research Institute, Cedars Cinai Medical Center, Los Angeles, United States
³Medizinische Klinik und Poliklinik A, Universitätsklinikum Münster, Münster, Germany

Abstract

Hintergrund/Ziel: Der myeloid-spezifische Transkriptionsfaktor CCAAT/enhancer binding protein epsilon (C/EBPε) ist entscheidend für die Differenzierung und Reifung Neutrophiler und die Aktivierung derer antimikrobieller Substanzen. Kürzlich konnten wir zeigen, dass der Histon-Deacetylaseinhibitor Nicotinamid (NAM; vitamin B3) die transkriptionale Aktivität von C/EBPε erhöht und bakterizide Effekte des angeborenen Immunsystems steigert (Thoennissen NH, abstract #925, ASH 2010). Ziel der Studie war den Einfluss von NAM auf die Citrobacter rodentium (C. rodentium)-induzierte Kolitis zu untersuchen sowie bakterizide Effekte in vivo und ex vivo zu testen.

Methodik: C57BL/6 WT Mäuse wurden mit 5×10⁸ colony-forming units C. rodentium infiziert. Ab Tag 2 vor Infektion wurde eine Gruppe (n=9) mit NAM i.p. (250mg/kg/die) behandelt während die Kontrollgruppe PBS erhielt. Fäkale C. rodentium-Exkretion und Körpergewicht wurden bestimmt, hämatopoetische Veränderungen durch FACS-Analysen peripheren Bluts untersucht. Bei Versuchsende wurde die Kolonisation mesenterialer Lymphknoten und Milzen als Beleg invasiver Verläufe untersucht und der histologische Kolitisgrad bestimmt. Schließlich wurden bakterizide Effekte von NAM in murinen und humanen Vollblut ex vivo untersucht.

Ergebnis: Von Tag 10 bis zum Versuchsende war die fäkale Exkretion von C. rodentium in NAM-behandelten Tieren verglichen mit WT-Tieren drastisch reduziert (Tag 12: 2,1×10⁹±1,3×10¹ vs. 3,1×10⁵±1,2×10¹; p=0,008). Ebenfalls fanden sich weniger invasive Verläufe in NAM-behandelten Tieren (61,1% vs. 94,4%, p=0,02). Der histologische Mukosaschaden gemessen an der Kryptenhyperplasie war in NAM-behandelten Mäusen deutlich reduziert (15,3AU±1,1 vs. 11,8AU±0,8; p=0,03). FACS-Analysen zeigten keine relevanten Unterschiede in der Neutrophilenzahl beider Versuchsgruppen. Ex vivo bewirkte die Stimulation von murinem und humanem Vollblut mit NAM eine signifikante Steigerung der bakteriziden Effekte auf C. rodentium (p=0,04).

Schlussfolgerung: Wir konnten zeigen, dass die Applikation von NAM die Terminierung von C. rodentium Infektionen erleichtert. Angesichts steigender Antibiotikaresistenzen könnte NAM möglicherweise als komplementäres Agens in der Therapie intestinaler bakterieller Infektionen dienen.