Z Gastroenterol 2012; 50 - K203
DOI: 10.1055/s-0032-1324138

Der Serotoninrezeptoragonist Xaliproden (SR 57746A) als neue Therapieoption für chronisch entzündliche Darmerkrankungen

M Porzner 1, J Walldorf 1, M Hermann 1, G Joodi 1, J Niess 2, G von Boyen 3, K Mäder 4, T Seufferlein 1
  • 1Universitätsklinikum Halle, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Halle, Germany
  • 2Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Ulm, Germany
  • 3Kreiskrankenhaus Sigmaringen, Medizinische Klinik, Sigmaringen, Germany
  • 4Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Institut für Pharmazie, Halle, Germany

Eine gestörte Barrierefunktion der Mucosa spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Die enterische Glia und die von ihr sezernierten neurotrophen Faktoren wie GDNF sind dabei für die Aufrechterhaltung dieser Barrierefunktion von entscheidender Bedeutung. Der synthetische 5-HT1A-Agonist Xaliproden zeigt neuroprotektive Eigenschaften in vitro und in vivo durch Imitation der Effekte neurotropher Wachstumsfaktoren.

Ziel der Studie war die Evaluation des antiapoptotischen Potentials von Xaliproden in Epithelzellen (IEC) und enterischer Glia (EGC) sowie der therapeutischen Effekte in verschiedenen murinen Colitis-Modellen.

Die Aktivierung des MAPK- bzw. AKT-Signalwegs in NCM460, HT-29 und SW480 Zellen wurde mittels phosphospezifischer Antikörper nachgewiesen. Die semiquantitative Bestimmung der Apoptoserate erfolgte durch Nachweis der PARP Cleavage bzw. mithilfe eines fluorometrischen Caspase 3/7-Assays. Der Schweregrad der DSS-induzierten Colitis in Balb/c-Mäusen bzw. der CD4-Transfercolitis in RAG-1-/- (C57Bl6) Mäusen wurde mithilfe eines etablierten klinischen Colitis-Scores, makroskopisch mittels Koloskopie sowie histologisch mittels HE-Färbung bestimmt.

Die TRAIL- bzw. CD95/APO-I induzierte Apoptose der IEC wird ebenso wie die TNFα/IFNγ induzierte Apoptose der EGC ERK1/2- bzw. AKT-abhängig durch Xaliproden inhibiert. Bei der murinen Colitis führt die rektale Applikation von Xaliproden zu einer Verbesserung des klinischen Colitis-Scores um bis zu 60% sowie zu einer signifikanten Verbesserung der endoskopischen und histologischen Befunde. Die Behandlung mit Xaliproden ist dabei ähnlich effektiv wie eine intraperitoneale Infliximab-Gabe.

Xaliproden weist ein therapeutisches Potential bei verschiedenen murinen Colitis-Modellen auf. Die in vitro Daten legen eine durch Aktivierung des MAPK- bzw. AKT-Signalwegs vermittelte Steigerung der Apoptoseresistenz der IEC und EGC als zugrunde liegenden Mechanismus nahe. Daraus könnte sich ein neuer therapeutischer Ansatz für die Behandlung der CED ergeben.