Z Gastroenterol 2012; 50 - K214
DOI: 10.1055/s-0032-1324149

IL-6 Trans-signaling vermittelt über die Aktivierung von Stat3 das letale Lungenversagen der schweren akuten Pankreatitis

Z Hong 1, P Neuhöfer 1, S Liang 1, B Rabe 2, M Lesina 1, MU Kurkowski 1, M Treiber 1, T Wartmann 3, S Regnér 4, H Thorlacius 4, D Saur 1, A Yoshimura 5, W Halangk 3, JP Mizgerd 6, S Rose-John 2, RM Schmid 1, H Algül 1
  • 1Klinikum rechts der Isar der TU München, II. Med. Klinik, München, Germany
  • 2Christian-Albrechts Universität Kiel, Biochemisches Institut, Kiel, Germany
  • 3Universitätsklinikum Magdeburg, Bereich Experimentelle Operative Medizin, Magdeburg, Germany
  • 4Lund University, Department of Clinical Sciences, Section for Surgery, Malmö, Sweden
  • 5Keio University School of Tokyo, Department of Microbiology and Immunology, Tokyo, Japan
  • 6Boston University School of Medicine, The Pulmonary Center, Boston, United States

Einleitung: Akutes Lungenversagen (ALI) ist eine schwerwiegende Komplikation der schweren akuten Pankreatitis (SAP), die wesentlich für die hohe Letalität dieser Erkrankung verantwortlich ist. Über welche Mechanismen die akute Pankreatitis das ALI vermittelt, ist unklar. Zahlreich klinische Studien belegen, dass die Höhe des Zytokins IL-6 im Serum prädiktiven Charakter für den Verlauf der SAP besitzt. Ob IL-6 lediglich ein Marker oder ein pathophyisologisch wichtiger Faktor der SAP mit ALI darstellt, ist nicht bekannt.

Material und Methoden: Akute Pankreatitis (AP) wurde durch Cerulein Injektionen induziert. Um die ALI assoziierte Letalität zu simulieren, wurde ein modifiziertes Cerulein Model etabliert (SAP). Il-6-/- und transgene opt_sgp130Fc Mäuse wurden verwendet, um den Einfluss des klassischen IL-6 Signalwegs und das IL-6 Trans-signaling zu untersuchen. Unter Zuhilfenahme der Cre-loxP Technologie wurde der downstream Effektor von IL-6 Stat3 entweder inaktiviert oder überaktiviert. Pharmakologische Versuche wurden mit einem Stat3 Inhibitor, einem IL-6 Antikörper sowie dem löslichen sgp130Fc Protein durchgeführt.

Ergebnisse: Die repetitive Injektion von IL-6 führte zu einer signifikanten Steigerung der SAP-assoziierten Letalität im Vergleich zu C57BL/6Mäusen, während alle Il-6-/- Mäuse überlebten. Unsere Daten belegen, dass das IL-6 Trans-signaling und nicht der klassische IL-6 Signalweg den lokalen Schaden im Pankreas mit Lungenversagen verbindet. IL-6 vermittelt diesen Effekt über die Aktivierung von Stat3 im Pankreas. Diese Beobachtungen konnten weiterhin durch pharmakologische Hemmung des IL-6 Signalweges mithilfe eines Stat3 Inhibitors, eines IL-6 Antikörpers und des sgp130Fc Proteins bestätigt werden.

Schlussfolgerung: Unsere Arbeit belegt zum ersten Mal genetisch und pharmakologisch eine zentrale Rolle des Zytokins IL-6 für die Vermittlung des Lungenversagen in der SAP. Weiterhin können wir zeigen, dass hierfür das IL-6 Trans-signaling und nicht das klassische IL-6 Signaling wichtig ist. Dieser Effekt wird von der IL-6 trans-signaling abhängigen Aktivierung von Stat3 im Pankreas vermittelt. Damit beschreibt unsere Studie erstmalig ein spezifisches therapeutisches Target für das Lungenversagen während der SAP.