Differentielle und gewebespezifische Regulation hepatischer und extra-hepatischer Glukuronidierung nach 2/3 Hepatektomie im humanisierten UGT1A-Mausmodell

Einleitung: UDP-glukuronosyltransferasen (UGTs) katalysieren die Detoxifikation endo- und xenobiotischer Substanzen. Ziel dieser Studie war die Untersuchung des Einflusses von Leberregeneration (Hemihepatektomie (PHx)/tgUGT1A Mäuse) auf die UGT1A-Regulation.

Methoden: RNA und Serum von tgUGT1A Mäusen wurden 6h/24h/48h/72h/5d nach PHx gewonnen und die UGT1A-Expression in Leber, Jejunum und Colon durch Taqman-PCR analysiert. Im Serum wurden Bilirubinspiegel, Alanin-Aminotransferase-(ALT), und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Aktivitäten bestimmt.

Ergebnisse: Die post PHx signifikant erhöhten ALT- und AST-Aktivitäten normalisierten sich bis zum 5. postoperativen Tag, Bilirubinspiegel waren nach 48h und 72h erhöht. In tgUGT1A Maus-Lebern wurde die UGT1A-Expression mit einer Latenz postoperativ signifikant aktiviert: UGT1A1-(24h: 2-fach, 48h: 8-fach, 72h: 16-fach, 5d: 14-fach), UGT1A6-(6h: 2-fach, 48h: 3-fach, 72h: 4-fach, 5d: 3-fach) und UGT1A9-mRNA (48h: 4-fach, 72h: 7-fach, 5d: 7-fach). In extrahepatischen Geweben wurde ebenfalls eine transkriptionelle Aktivierung beobachtet: UGT1A1 (Jejunum 6h: 2-fach; Colon 48h: 2-fach, 5d: 3-fach), UGT1A3 (Jejunum 24h: 2-fach; Colon 24h: 2-fach, 48h: 10-fach,72h: 2-fach, 5d: 9-fach), UGT1A4 (Jejunum 6h: 2-fach; Colon 24h: 7-fach, 48h: 17-fach, 72h: 6-fach, 5d: 120-fach) und UGT1A6 (Jejunum 6h: 2-fach; Colon 48h: 4-fach, 72h: 2-fach; 5d: 3-fach).

Diskussion: Unsere Studie zeigt, dass Hemihepatektomie und Leberregeneration einen Einfluss auf die Regulation humaner UGT1A haben, der sowohl die Leber als auch den extrahepatischen Gastrointestinaltrakt betrifft. UGT1A1, UGT1A6 und UGT1A9 wurden in der Leber mit einer Latenz von 72h maximal induziert. Aber auch außerhalb der Leber wurden UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4 und UGT1A6 im Colon bis zu 5 Tage nach PHx höher exprimiert und im Jejunum nur bis 24h nach PHx aktiviert. Diese Ergebnisse belegen einen direkten Einfluss der Leberregeneration auf die hepatische aber auch auf die primär operativ nicht direkt betroffene extrahepatische UGT1A-Regulation in der stoffwechselaktiven gastrointestinalen Barriere. Leberregeneration wird somit als Faktor für die Regulation der Glukuronidierung und Detoxifikation identifiziert, der insbesondere für postoperative hepatobiliäre Pharmakotherapien und Interaktionen relevant ist.