Das Darmhormon GLP-1 reguliert die postprandiale (PP) Glykämie beim Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) über Magenentleerung, Insulin und Glukagon

PP aus der Darmmukosa freigesetztes GLP-1 senkt beim Gesunden den Blutzucker durch Stimulation von Insulin und Reduktion von Glukagon. GLP-1 hemmt die Magenmotilität. Ein Defekt dieser enteroinsulinären Achse wurde beim T2DM vermutet, die Funktionalität von GLP-1 ist jedoch unbekannt.

Ziel: Untersuchung der antidiabetischen Wirkung von GLP-1 in T2DM mit dem GLP-1R-Antagonist Exendin (9–39) (Ex-9) mit und ohne Stimulation des endogenen GLP-1 durch den DPP-4-Hemmer Sitagliptin.

Methodik: Verblindete cross-over-Studie in 24 Patienten mit T2DM (61±7J, HbA1c 6,2±0,2, BMI 27,7±0,9). An 4 Tagen getrennt durch mind. 1 Woche wurden Blutzucker, Insulin- und Glukagon-Plasmakonzentrationen sowie die Magenentleerung (13C-Acetat-Atemtest) über 4 Stunden nach einem OGTT (75g) gemessen. In randomisierter Folge wurde die orale Behandlung mit Placebo oder 100mg Sitagliptin kombiniert mit einer intravenösen Infusion von 0,154M NaCl oder Ex-9 (900pmol/kg/min). Diese Dosis Ex-9 blockiert die insulinotrope Wirkung von GLP-1 zu mehr als 95%.

Ergebnis: Ex-9 steigerte den PP Blutzucker, senkte Insulin und steigerte Glukagon mit und ohne Sitagliptin. Sitagliptin steigerte GLP-1 und senkte den Blutzucker ohne, aber auch unter Ex-9. Trotz des niedrigeren Blutzuckers steigerte Sitagliptin Plasmainsulin, und dies erfolgte erneut auch unter Ex-9. Sitagliptin senkte Plasmaglukagon unter NaCl iv, jedoch nicht mehr unter Ex-9 iv. Ex-9 beschleunigte und Sitagliptin hemmte die Magenentleerung, wobei Sitagliptin keinen Effekt mehr hatte unter Ex-9-Infusion.

Tab.1: Hormone und Magenentleerung nach OGTT in T2DM

Postprandialer AUC, Mittelwert±SEM, 2 way RM ANOVA. *P<0,05 vs. Placebo po, gleiche iv Infusion; #P<0,05 vs. NaCl iv, gleiche orale Behandlung. ME Magenentleerung
	Placebo po + NaCl iv	Sitagliptin po + NaCl iv	Placebo po + Ex-9 iv	Sitagliptin po + Ex-9 iv
Glukose (g/dl·240min)	18,5±1,1	15,1±1,1 *	20,1±1,2 #	18,4±1,4 *#
Insulin (mU/ml·240min)	7,8±1,4	9,0±1,4 *	6,2±1,0 #	7,6±1,2 *#
Glukagon (pg/ml·120min)	-18,9±296	-731±260 *	860±306 #	413±303 #
GLP-1 (pM·240min)	235±50	520±61 *	652±83 #	1616±239 *#
ME Lag Period (min)	80±2,5	91±3,8 *	69±4,5 #	70±3,8 #
ME Halbwertzeit (min)	158±6,5	198±18 *	143±6,0	152±8,0 #

Schlussfolgerung: Endogenes GLP-1 senkt die PP Blutzuckerexkursionen nach einem OGTT beim T2DM durch Stimulation von Insulin, Hemmung von Glukagon und Verzögerung der Magenentleerung. Eine DPP-4 Hemmung durch Sitagliptin verstärkt diese Effekte von GLP-1, senkt aber auch unabhängig von GLP-1den Blutzucker durch Stimulation der Insulinsekretion.