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DOI: 10.1055/s-0032-1324169
lsc/p115-RhoGEF spielt eine entscheidende Rolle in der embryonalen Entwicklung und der Funktion des murinen oberen GI-Trakts
Einleitung: In den Vorarbeiten (Zizer et al., Gastroenterology 2010) konnte ein Achalasie-ähnlicher Phänotyp an der lsc/p115-KO Maus charakterisiert werden. Die lsc/p115-KO-Tiere zeigen eine Hypoinnervation und Hyperkontraktilität im unteren Ösophagussphinkter (UÖS).
Ziele: Evaluation der Erstmanifestation und der Genese des Achalasie-ähnlichen Phänotyps.
Methodik: Der Zeitpunkt der Erstmanifestation der Hypoinnervation im UÖS wurde mittels Whole-mount-Untersuchungen an murinen Embryonen festgestellt. Die Rolle der NO-vermittelten Relaxation im Bereich des OGI-Trakts für die Ausbildung des Achalasie-ähnlichen Phänotyps der lsc/p115-KO-Tiere wurde durch in-vitro-Kontraktilitätsmessungen evaluiert. Das Expressionsprofil von RhoGEF-Proteinen im murinen GI-Trakt wurde mittels Rt-PCR-Analysen untersucht.
Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass sich die Hypoinnervation im oberen GI-Trakt der lsc/p115-KO Tiere bereits embryonal (e13.5) manifestiert. Hierbei zeigte sich eine Hypoinnervation im UÖS, nicht jedoch im Magen. Die bereits in-vivo charakterisierten Eigenschaften der lsc/p115-KO-Tiere zeigten sich auch in den in-vitro-Kontraktilitätsmessungen: die lsc/p115-KO-Tiere weisen eine signifikant schwächere NO-vermittelte Relaxation im Bereich des UÖS auf, im Magen bleibt dieser Effekt aus. Wie bereits in den Vorarbeiten gezeigt, wird lsc/p115-RhoGEF sowohl im Magen wie auch im Ösophagus exprimiert. Unsere intiale Annahme, die selektive Einschränkung der Relaxationsfähigkeit im Ösophagus/UÖS der lsc/p115-KO-Tiere würde aus der kompensatorisch gesteigerten Expression eines anderen RhoGEF-Proteins im Magen resultieren, wurde durch Expressionsbestimmungen von anderen RhoGEF-Proteinen im Magen und Ösophagus nicht bestätigt: das Expressionsprofil der einzelnen RhoGEF-Proteine (mit Ausnahme von lsc/p115) im oberen GI-Trakt der lsc/p115-KO- und der WT-Tiere zeigte keinen signifikanten Unterschied.
Schlussfolgerung: Die lsc/p115-Defizienz resultiert in-vitro und in-vivo in einem Achalasie-ähnlichen Phänotyp. Dieser beruht a.e. auf einem bereits embryonal (e13.5) einsetzenden Entwicklungsdefekt. Die Organselektivität der herabgesetzten Relaxationseigenschaften beruht jedoch nicht auf der kompensatorisch gesteigerten Expression anderer RhoGEF-Proteine.