Insulin-like growth factor 2 (IGF2) in der Biologie des colorectalen Karzinoms

Einleitung: IGF2 ist wegen der promitogenen Wirkung ein wichtiger Wachstumsfaktor in der Entstehung des colorectalen Karzinoms (CRC). Das IGF2-Gen wird durch Imprinting reguliert und in Normalgeweben regelhaft vom paternalen Allel exprimiert. Der Verlust des Imprinting (loss of imprinting, LOI) führt zur bi-allelischen Expression von IGF2 und könnte eine Rolle in der Biologie und Progression der betroffenen Tumoren spielen.

Ziele: Um die Bedeutung von IGF2 bei der Entstehung des CRC besser zu verstehen, wurde Normal -und Tumorgewebe von 400 Patienten analysiert und mit dem klinischen Verlauf und KRAS-Status korreliert.

Methodik: Der IGF2 820 G/A Gen-Polymorphismus (SNP) wurde mittels Restriktionsfragment-Längenpolymorphismus an DNA aus Normal- und Tumorgewebe untersucht. RNA von heterozygoten Fällen wurden mit der gleichen Methode auf ihren Imprinting-Status analysiert. Die IGF2-Proteinkonzentration wurde mittels ELISA gemessen, zusätzlich durch Phospho-Blots auf aktivierte MAP-Kinasen und mittels Affymetrix-microarrays auf Unterschiede in ihrer Genexpression analysiert.

Ergebnis: Als prognostisch relevant erwiesen sich CEA, Alter, N- und M-Status. Der IGF2-Imprinting-Status zeigte keine Korrelation zu Tumorlokalisation, TNM, Überleben und KRAS-Status. 41% der Fälle waren heterozygot bezüglich des IGF2 820 G/A SNP. LOI war in 60% aller Fälle nachweisbar. Tumoren mit LOI wiesen signifikant höhere IGF2-Proteinmengen sowie eine stärkere Aktivierung des PI3K-AKT-Pathways auf. Die Genexpressionsanalyse ergab hochsignifikante Unterschiede zwischen Tumoren mit und ohne LOI, wobei v.a. Gene mit Bedeutung für Zellzyklusprogression und Mitose in Fällen mit LOI aktiviert waren.

Schlussfolgerung: LOI von IGF2 ist eine häufige und bereits in Normalgewebe nachweisbare Veränderung bei Patienten mit CRC und könnte eine präneoplastische Veränderung darstellen. Tumoren mit LOI unterscheiden sich klinisch nicht von denen mit erhaltenem Imprinting, weisen jedoch höhere IGF2-Proteinmengen, eine präferentielle Aktivierung des AKT-pathways, sowie ein anderes Genexpressionsprofil auf. LOI von IGF2 definiert somit eine Subgruppe von CRC. Studien müssen zeigen, ob sich diese von anderen Tumoren z.B. in ihrem Ansprechen auf Chemotherapie oder neuere Therapieansätze unterscheidet.