Entwicklung spezifischer Kinase-Hemmer für die Therapie entzündlicher Erkrankungen

Kinasen als Enzymklasse in der Wirkstoffforschung

Kinasen sind eine wichtige Enzymklasse, die in Signalwegen normale Zellfunktionen regeln und in vielen Erkrankungen (z. B. bei unterschiedlichen Krebsarten, Entzündungskrankheiten oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen) dysreguliert sind. Die Wichtigkeit der Kinasen als Drug Targets (Zielproteine für Wirkstoffe) zeigt sich daran, dass 20–30 % der Forschungs- und Entwicklungsprojekte in der pharmazeutischen Industrie Kinase-Projekte sind. Fast 10 Jahre nach der Zulassung des ersten niedermolekularen Kinase-Inhibitors zur zielgerichteten Therapie in der Onkologie befindet sich nun der erste Kinase-Hemmer für Entzündungskrankheiten im Zulassungsverfahren. Dies steht im Kontrast zu den mehr als 15 Kinase-Inhibitoren für onkologische Indikationen, die seither auf den Markt gebracht wurden [1]. Die Relevanz von Kinasen als zentralen Schaltstellen in der Signaltransduktion des Immunsystems ist seit Langem unbestritten, der Mangel an zugelassenen Inhibitoren für inflammatorische Erkrankungen reflektiert jedoch die Schwierigkeit, adäquate, selektive Arzneistoffe zu entwickeln. Während bei Therapien in der Onkologie ein hohes Risiko an Nebenwirkungen tolerierbar ist, muss dieses Risiko bei chronischen Indikationen auf ein absolutes Minimum reduziert werden, weshalb eine hohe Spezifität des Inhibitors für die Ziel-Kinase unabdingbar ist. Dies ist bei Kinasen eine hohe Hürde, da die Enzymfamilie mit 518 Mitgliedern sehr groß ist und sie eine hohe Homologie in der ATP-Bindungstasche, der Bindungsstelle der meisten Inhibitoren, aufweisen. Mit Tofacitinib (Pfizer) befindet sich nun ein Kinase-Inhibitor in der Zulassungsphase, der von den 518 Kinasen nur die 4 Januskinasen (JAK1,2,3 und Tyk2) inhibiert. Die funktionelle Inhibition von hauptsächlich JAK1 und JAK3 führt dazu, dass eine zentrale Schaltstelle im intrazellulären Netzwerk der proinflammatorischen Zytokinausschüttung ausgeschaltet wird, was zu den positiven klinischen Studienergebnissen für rheumatoide Arthritis führte (www.clinicaltrials.com).

• Literatur

• 1 Fabbro D et al. Targeting cancer with small-molecular-weight kinase inhibitors. Methods Mol Biol 2012; 795: 1-34
• 2 Vanhaesebroeck B et al. The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11: 329-341
• 3 Hawkins PT et al. Signalling through Class I PI3Ks in mammalian cells. Biochem Soc Trans 2006; 34: 647-662
• 4 Bohnacker T et al. PI3Kgamma adaptor subunits define coupling to degranulation and cell motility by distinct PtdIns(3, 4, 5)P3 pools in mast cells. Sci Signal 2009; 2: ra27
• 5 Hirsch E et al. Central role for G protein-coupled phosphoinositide 3-kinase gamma in inflammation. Science 2000; 287: 1049-1053
• 6 Bantscheff M et al. Quantitative chemical proteomics reveals mechanisms of action of clinical ABL kinase inhibitors. Nat Biotechnol 2007; 25: 1035-1044
• 7 Bergamini G et al. A selective inhibitor reveals PI3Kgamma dependence of T(H)17 cell differentiation. Nat Chem Biol 2012; 8: 737