Download PDF
Zentralbl Chir 2014; 139(1): 89-97
DOI: 10.1055/s-0032-1328004
Übersicht
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Vom Heparin zum Apixaban: Was bringen die „neuen Antikoagulanzien“?

From Heparin to Apixaban: Anticoagulants Cut Both Ways?
K. Hartung
1   Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Deutschland
,
F. Meyer
2   Klinik für Allgemein-, Viszeral- & Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R., Deutschland
,
F. Bock
1   Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Deutschland
,
B. Isermann
1   Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Deutschland
› Author Affiliations
Further Information

Publication History

Publication Date:
04 March 2013 (online)

Also available at
    Permissions and Reprints

Zusammenfassung

Hintergrund: In der Medikation zur Antikoagulation hat sich in den letzten Jahren ein grundlegender Wandel vollzogen, der viele Medizinbereiche betrifft. Das Ziel dieser kompakten Kurzübersicht besteht in der Vermittlung des aktuellen Wissensstands im Zusammenhang mit neu in der klinischen Alltagspraxis sich etablierenden Antikoagulanzien, insbesondere im Hinblick auf ein operatives Fach wie die Chirurgie. Die „konventionelle“ Antikoagulation thrombosegefährderter Patienten erfolgte bisher fast ausschließlich mit Heparinen oder Vitamin-K-Antagonisten (VKA), wobei die unterschiedlichen Wirkungsmechanismen kurz skizziert werden, besonders das schwierige individuelle Management der VKA, auch beim perioperativen Absetzen und der HIT-(heparininduzierte Thrombozytopenie-)Gefahr bei der Anwendung von Heparinen. Neue Antikoagulanzien überwinden viele dieser Nachteile. Mit Fondaparinux (Arixtra®), einem voll-synthetisch hergestellten Pentasaccharid, wird die Gefahr einer HIT entscheidend minimiert. Seine Wirkung ist vergleichbar mit Heparinen, es hat jedoch eine längere Halbwertszeit und ein spezifisches Antidot für Fondaparinux fehlt bisher. Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) Dabigatranetexilat (Pradaxa®), Rivaroxaban (Xarelto®) und Apixaban (Eliquis®) werden auch als direkte Antikoagulanzien bezeichnet, da sie unmittelbar, ohne Mitwirkung von Antithrombin, eine Hemmung von Thrombin (im Falle von Dabigatran) oder des Faktors Xa (im Falle von Rivaroxaban sowie von Apixaban) bewirken. Ihre Anwendung soll auch über längere Zeiträume problemlos möglich und wegen ihrer vorhersehbaren pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften einfach sein. Im Regelfall sei eine labordiagnostische Überwachung nicht erforderlich. Erfahrungen aus dem klinischen Alltag sind bisher jedoch nur begrenzt vorhanden. Wesentliche Einschränkungen sind jedoch bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, z. T. auch bei Leberfunktionsstörungen zu beachten (Akkumulationsgefahr!). Zusätzlich kann auch eine Medikamenteninteraktion den wirksamen Plasmaspiegel unvorhergesehen verändern. Darüber hinaus fehlen bisher spezifische Antidots für die NOAK. Plasmaspiegelbestimmungen können somit in bestimmten Patientengruppen erforderlich werden.
Diskussion und Schlussfolgerung: Es bedarf eindeutiger Empfehlungen für anzustrebende und messbare Zielbereiche. Ebenso bedarf es evidenzbasierter Empfehlungen für die perioperative Thromboseprophylaxe (Pausieren, „Bridging“ – ja oder nein). Dessen ungeachtet ist auch weiterhin mit einer Ausweitung des Einsatzes der neuen oralen Antikoagulanzien zu erwarten. Ende 2011 wurden Rivaroxaban und Dabigatran für die Schlaganfallprophylaxe von Patienten mit Vorhofflimmern und Rivaroxaban zusätzlich für die Behandlung von tiefen Venenthrombosen zugelassen.

Abstract

Background: Regarding anticoagulant therapies there has been a remarkable shift in recent years. The objective of this brief overview is to provide relevant information and guidelines on the advantages and disadvantages of novel anticoagulants addressing specifically the surgical disciplines. Hitherto, conventional anticoagulant therapy in patients with a high thrombosis risk was largely limited to heparins and vitamin-K antagonists (VKA). Their modes of action, the difficulties in managing VKAs (e.g., bridging therapy) and the risk of HIT (heparin-induced thrombocytopenia) associated with heparins are briefly discussed. Novel anticoagulants supposedly eliminate these obstacles. Fondaparinux (Arixtra®) is a fully synthetic pentasaccharide which acts like a heparin but has an increased half life. Fondaparinux has a diminished risk of HIT. However, no specific antidote is currently available for Fondaparinux. The novel oral anticoagulants (NOAC) dabigatran etexilat (Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®) and apixaban (Eliquis®), also known as “direct” anticoagulants, act independently from antithrombin by inhibiting thrombin, as in the case of dabigatran, or by inhibiting factor Xa, as in the case of rivaroxaban and apixaban. It is assumed that they are suitable for long-term use and do not require laboratory monitoring. Nevertheless, clinical experience is very limited and caution rather than quick conclusions is necessary. Two major drawbacks are on the one hand the risk of drug accumulation in kidney and/or liver disease and, on the other hand, the lack of specific antidotes. In addition, interactions with other medication may have unexpected effects on serum drug levels. Therefore, the analysis of drug levels in the plasma may become necessary in subgroups of patients.
Discussion and Conclusion: Studies establishing clear recommendations for the desirable and measurable reference range are needed. Similarly, evidence-based recommendations regarding perioperative prevention of thrombosis are required (“bridging”: yes or no?). Irrespective of these issues, the authors predict a further expansion of the use of NOACs.

Schlüsselwörter

Vitamin-K-Antagonist - Heparin - HIT - Phenprocoumon - Warfarin - Pentasaccharide - direkte Antikoagulanzien

Key words

vitamin K antagonist - heparin - HIT - phenprocoumon - warfarin - pentasaccharides - direct anticoagulants
 

  • Literatur

  • 1 Broze GJ, Gailani D. The role of factor XI in coagulation. Thromb Haemost 1993; 70: 72-74
    PubMedGoogle Scholar
  • 2 Méndez A, Hergersberg M, Brunner-Agten S et al. Orale Antikoagulation: erbliche Unterschiede in der Cumarinsensitivität. Schweiz Med Forum 2009; 9: 350-355
    PubMedGoogle Scholar
  • 3 Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005; 352: 2285-2293
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 4 Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood 2000; 96: 1816-1819
    PubMedGoogle Scholar
  • 5 Patel KJ, Kedia MS, Bajpai D et al. Evaluation of the prevalence and economic burden of adverse drug reactions presenting to the medical emergency department of a tertiary referral centre: a prospective study. BMC Clin Pharmacol 2007; 7: 8
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 6 Middeldorp S. Heparin: from animal organ extract to designer drug. Thromb Res 2008; 122: 753-762
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 7 Schwartz LB. Heparin comes clean. N Engl J Med 2008; 358: 2505-2509
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 8 Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330-1335
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 9 Martel N, Lee J, Wells PS. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis. Blood 2005; 106: 2710-2715
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 10 Harenberg J. Klinische Pharmakologie von Heparinen. Hämostaseologie 1992; 12: 23-36
    PubMedGoogle Scholar
  • 11 Harenberg J, Stehle G, Augustin J et al. Comparative human pharmacology of low molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1989; 15: 414-423
    Article in Thieme ConnectPubMedGoogle Scholar
  • 12 Lutze G. Wissenswertes zur Gerinnung. 3.. Auflage. Mannheim: Roche Diagnostics GmbH; 2004
    Google Scholar
  • 13 Bauersachs RM, Schellong S, Haas S et al. Überbrückung der oralen Antikoagulation bei interventionellen Eingriffen. Dt Ärztebl 2007; 104: A1237-A1244
    PubMedGoogle Scholar
  • 14 Koscielny J, Ziemer S, von Heymann C. Patients with oral anticoagulation: Bridging anticoagulation in the perioperative phase. Hämostaseologie 2009; 29: 247-255
    PubMedGoogle Scholar
  • 15 Schellong S, Haas S, Siebenlist S. Überbrückung, Pausierung und Wechsel von Antikoagulanzien in der Unfallchirurgie. Unfallchirurg 2010; 113: 901-907
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 16 Dunn AS, Turpie AG. Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants: a systematic review. Arch Intern Med 2003; 163: 299S-339S
    PubMedGoogle Scholar
  • 17 Omran H, Hammerstigl C, Schmidt H et al. A prospective and randomized comparison of the safety and effects of therapeutic levels of enoxaparin versus unfractionated heparin in chronically anticoagulated patients undergoing elective cardiac catheterization. Thromb Haemost 2003; 90: 267-271
    PubMedGoogle Scholar
  • 18 Donat F, Duret JP, Santoni A et al. The pharmacokinetics of fondaparinux sodium in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 2002; 41 Suppl 2: 1-9
    PubMedGoogle Scholar
  • 19 Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med 2007; 356: 2653-2655
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 20 Handschin AE, Trentz OA, Hoerstrup SP et al. Effect of low molecular weight heparin (dalteparin) and fondaparinux (Arixtra) on human osteoblasts in vitro. Br J Surg 2005; 92: 177-183
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 21 Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006; 332: 325-329
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 22 Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354: 1464-1476
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 23 Schürmann M, Stahel PF, Ertel W. Pentasaccharid (Fondaparinux) als zuküftiger Standard der perioperativen Thromboembolieprophylaxe?. Schweiz Med Forum 2002; 13: 311-313
    PubMedGoogle Scholar
  • 24 Agnelli G, Bergquist D, Cohen AT et al. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg 2005; 92: 1212-1220
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 25 Büller HR, Davidson BL, Decousus H et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2004; 140: 867-873
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 26 Büller HR, Davidson BL, Decousus H et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003; 349: 1695-1702
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 27 http://www.labor28.de/pdf/laborinfo/188-Anti-Xa-Test-Fondaparinux.pdf Stand: 19.06.2012
    PubMed
  • 28 Dämgen-von Brevern G, Kläffling C, Lindhoff-Last E. Überwachung der Antikoagulanztherapie mit Fondaparinux. Hämostaseologie 2005; 23: 281-285
    PubMedGoogle Scholar
  • 29 Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: Meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; [Epub ahead of print]
    PubMedGoogle Scholar
  • 30 http://www.pradaxa.de/-fachinfo.pdf?pzn=f6561946&MTITEL=Pradaxa%AE+150+mg+Hartkapseln.pdf&si=1ECn.1slaeM.TLLcg.A**** Version Februar 2012 (5203 3301/3), Stand: 20.04.2012
    PubMed
  • 31 http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto-Prescribing_Information-Jan-2012.pdf Stand: 20.04.2012
    PubMed
  • 32 http://
    PubMed
  • 33 Mueck W, Borris LC, Dahl OE et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Haemost 2008; 100: 453-461
    Article in Thieme ConnectPubMedGoogle Scholar
  • 34 http://www.syynx.de/asklepiosCMS/webpageUpload/707-393619__LINDHOFF-LAST_Monitoring_neue_Antikoagulantien_Hamburg.pdf Stand: 15.08.2012
    PubMed
  • 35 Mani H, Hesse C, Stratmann G. Rivaroxaban differentially influences ex vivo global coagulation based on the administration time. Thromb Haemost 2011; 106: 156-164
    Article in Thieme ConnectPubMedGoogle Scholar
  • 36 Bericht der Arbeitsgruppe „Neue Orale Antikoagulanzien“ der ÖGLMKC und ÖQUASTA (update Juni 2011). http://www.oeglmkc.at/oak/index.html Stand: 20.04.2012
    PubMedGoogle Scholar
  • 37 http://www.oegari.at/web_files/dateiarchiv/116/Perioperatives%20Bridging%20der%20Neuen%20Oralen%20Antikoagulantien%202012.pdf Stand: 20.04.2012
    PubMed
  • 38 Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-2185
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 39 Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-956
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 40 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 41 Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2765-2775
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 42 Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 31-39
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 43 Lassen MR, Ageno W, Borris LC et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2776-2786
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 44 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 45 Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 46 Büller HR, Prins MH, Lensin AW et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287-1297
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 47 Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al. Rivaroxaban in patients with a recent coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 366: 9-19
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 48 Lassen MR, Raskob GE, Gallus A et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med 2009; 361: 594-604
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 49 Lassen MR, Raskob GE, Gallus A et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010; 375: 807-815
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 50 Lassen MR, Gallus A, Raskob GE et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med 2010; 363: 2487-2498
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 51 Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806-817
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 52 Granger CB, Alexander JH, Mc Murray JJ et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992
    CrossrefPubMedGoogle Scholar