Z Gastroenterol 2013; 51 - V08
DOI: 10.1055/s-0033-1352620

Lokale transgene Tumormodelle des Pankreas und der Leber mit natürlicher Metastasierung nach R0-Resektion des Primarius zur präklinischen Untersuchung (neo-)adjuvanter Therapien

E Gürlevik 1, B Fleischmann-Mundt 1, N Woller 1, T Longerich 2, M Kleine 3, M Manns 1, S Kubicka 1, F Kühnel 1
  • 1Medzinische Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie und Hepatologie, Hannover, Germany
  • 2Universität Heidelberg, Pathologie, Heidelberg, Germany
  • 3Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Hannover, Germany

Trotz einer potentiell kurativen chirurgischen R0-Resektion haben Patienten mit duktalen Pankreaskarzinomen (PDAC) oder intrahepatischen Cholangiokarzinomen (ICC) aufgrund der hohen Metastasierungs- und Rezidivrate eine sehr schlechte Prognose. Leider fehlen bisher genetisch definierte transgene Mausmodelle zur Untersuchung der immunologischen und molekularen Mechanismen von (neo-)adjuvanten Therapien.

Zur verlässlichen präklinischen Untersuchung innovativer (neo-)adjuvanter Therapiestrategien müssen neue lokal wachsende transgene Maustumormodelle etabliert werden, die nach einer R0-Resektion eine Metastasierung sowie ein Rezidivmuster wie menschliche Tumore aufweisen.

Zur Induktion eines lokal wachsenden transgenen Tumors wurden KRas-Mutationen sowie p53-Alterationen benutzt, welche die häufigsten genetischen Veränderungen von PDAC und ICC beim Menschen darstellen. Eine Elektroporation von transposon-basiertem KRasG12V Onkogen und Cre-Recombinase in p53fl/fl Mäuse oder in KRasG12Dxp53fl/fl Mäuse wurde in den Organen so positioniert, dass nach der Tumorentwicklung eine R0-Resektion technisch ermöglicht wurde.

Die lokale Elektroporation der Transposonplasmide führte über eine Entdifferenzierung von Hepatozyten (ICC-Modell) oder azinären Pankreaszellen (PDAC-Modell) zu differenzierten duktalen Adenokarzinomen mit einer typischen desmoplastischen Reaktion. In Abhängigkeit des lokalen Tumorstadiums entwickelten sich vaskuläre Invasionen und regionäre Metastasen. Durch eine R0-Resektion der lokalen Tumoren konnte das Überleben der Tiere signifikant verlängert werden. Abhängig vom Tumorstadium entwickelten sich postoperativ Lokalrezidive sowie Fernmetastasen in Lunge, Leber und Peritoneum. Eine Chemotherapie mit Gemcitabine führte zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens nach R0-Resektion, verbesserte aber nicht das Überleben ohne Tumorresektion.

Die entwickelten Tiermodelle eignen sich zur Untersuchung von molekularen und immunologischen Mechanismen (neo-)adjuvanter Therapien des ICC und PDAC sowie zur Entwicklung neuer Therapiestrategien. Durch die Variation unterschiedlicher Onkogenkombinationen kann zukünftig darüber hinaus der Einfluss von molekularen Alterationen als Grundlage einer personalisierten adjuvanten Therapie untersucht werden.

HCC
Freitag, 13. September 2013/08:00 – 09:30/Essen