Verzerrte Schätzung von Behandlungseffekten in randomisierten Studien mit multimodalem Behandlungsprozess – Darstellung des Problems zeitabhängiger Störvariablen anhand kausaler Graphen

Zusammenfassung

Bei Beobachtungsstudien ist die Problematik des Confoundings, d. h. die Verzerrung von Effektschätzern durch Störvariablen (Confoun­der), ein bekanntes Phänomen. Ebenso werden Verzerrungen, die durch einen Auswahlprozess der Studienpopulation entstehen können (selection bias), insbesondere als Problem bei Fall-Kontroll-Studien und Querschnittstudien wahrgenommen. Mögliche Verzerrungen bei kon­trollierten Studien mit Baseline-Randomisation (RCTs) werden dagegen zumeist missachtet. Der folgende Beitrag stellt mit Hilfe von Directed Acyclic Graphs (DAGs) mögliche Verzerrungen bei der Schätzung des Effekts einer Primärtherapie vor, die durch nachfolgende Therapieänderungen (treatment by indication) entstehen können (zeitabhängiges Confounding). Selektionsverzerrungen, die durch nicht zufallsbedingte Studienausscheider entstehen können, werden ebenfalls an Hand von DAGs dargestellt. Verschiedene Standardverfahren (z. B. Intention-To-Treat, Per-Protocol) und die ihnen zu Grunde liegenden Annahmen werden aufgezeigt. Hierdurch wird verdeutlicht, warum Effektschätzer auch bei RCTs verzerrt sein können, wenn ausschließlich diese konventionellen Ansätze Anwendung finden. Statistische Verfahren (kausale Inferenzmodelle wie z. B. „marginal structural models“ und „structural nested models“), die diese Verzerrungsmöglichkeiten angemessen berücksichtigen, stehen zwar zur Verfügung, sie erfordern jedoch einen höheren dokumentarischen Aufwand, da Änderungen in der Medikation, Nachbeobachtungsverluste, und jeweils die Gründe hierfür detailliert erfasst werden müssten. Dennoch sollten kausale Inferenzmodelle neben Standardverfahren als Sensitivitätsanalyse Standard werden. Dies ist insbesondere bei Studien mit Non-Compliance durch indikationsbedingte Therapieänderungen sowie bei Studien mit substantiellen Nachbeobachtungsverlusten relevant. Auch wenn vergleichbare Ergebnisse aus beiden Ansätzen mögliche Verzerrungen durch nicht-beobachtete Confounder nicht gänzlich ausschließen, so geben zumindest Abweichungen in den Resultaten Anlass zu einer entsprechend zurückhaltenden Interpretation der Studienergebnisse.

Abstract

Biased effect estimates induced by unconsidered confounding variables are a known problem in observational studies. Selection bias, resulting from non-random sampling of study participants, is widely recognised as a problem in case-control and cross-sectional studies. In contrast, possible bias in randomised controlled trials (RCTs) is mostly ignored. This paper illustrates, by applying directed acyclic graphs (DAGs), possible bias in the effect estimates of first-line therapy, caused by subsequent changes in therapy (time-dependent confounding). Possible selection bias, induced by not only random loss to follow-up, will be explained as well using DAGs. Underlying assumptions of standard methods usually used to analyse RCTs (like intention-to-treat, per-protocol) are shown and it is explained why effect estimates may be biased in RCTs, if only these conventional methods are used. Adequate statistical methods (causal inference models as marginal structural models and structural nested models) exist. Higher documentary efforts, however, are necessary, because any changes in medication, loss to follow-up as well as reasons for such changes need to be documented in detail as required by these advanced statistical methods. Nevertheless, causal inference models should become standard along side the currently applied standard methods, especially in studies with high non-compliance due to changes in therapy and substantial loss to follow-up. Possible bias cannot be excluded if similar results are obtained from both methods. However, study results should be interpreted with caution if they differ between both approaches.

Schlüsselwörter

zeitabhängiges Confounding - Selektionsverzerrung - randomisierte Studien - kausale Inferenzmodelle - Directed Acyclic Graphs

Key words

time-dependent confounding - selection bias - randomised trials - causal inference - directed acyclic graphs

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