Klarzellige Herde veränderter Hepatozyten nach intraportaler Pankreasinseltransplantation – Übertragung des Rattenmodells auf die Maus

Die intraportale Pankreasinseltransplantation ist bei diabetischen Ratten als hormonell induziertes Hepatokarzinogenesemodell bekannt. Es entstehen klarzellige präneoplastische Leberherde im Abstromgebiet der transplantierten Inseln, die sich später zu hepatozellulären Adenomen und Karzinomen entwickeln.

Metabolische Alterationen auf posttranslationaler Ebene – wie eine gesteigerte Glykolyse und de-novo-Lipogenese sowie eine reduzierte Glukoneogenese und Glykogenolyse – innerhalb der veränderten Hepatozyten der klarzelligen Neoplasien sind bei der Ratte beschrieben.

Um die zugrunde liegende Regulation der Genexpression zu charakterisieren, wollten wir das Modell auf die Maus übertragen.

Von 80 Streptozotocin – (einmalige intraperitonelae Dosis 240 mg/kg Körpergewicht; erzielter Blutzuckerspiegel > 20 mmol/l) diabetischen C57Bl/6J Mäusen (Alter 6 – 8 Wochen, Körpergewicht 20 – 25 g) wurden bei 40 Tieren jeweils 60 – 70 isolierte, isologe Pankreasinseln über die Pfortader in die Leber transplantiert, 40 diabetische Tiere blieben ohne Transplantation. Weitere 40 Tiere erhielten die Inseltransplantation ohne vorherige Streptozotocininjektion, waren also normoglykämisch. 40 Tiere blieben ganz unbehandelt. Jeweils 20 Tiere wurden nach 1 Woche und nach 4 Wochen getötet.

Trotz der Inseltransplantation blieben die diabetischen Tiere hyperglykämisch, was in diesem Modell beabsichtigt ist, damit die Inseln aufgrund des erhöhten Blutzuckerspiegels zur maximalen Insulinsynthese und -sekretion stimuliert werden. Dadurch entsteht im Abstromgebiet der Inseln ein Hyperinsulinismus bei gleichzeitiger Hyperglykämie.

Das Lebergewebe wurde nach Perfusionsfixation histologisch, immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch untersucht.

Die transplantierten Inseln wachsen in peripheren Portalvenenästen an. Bereits nach 1 Woche zeigen die Hepatozyten im Abstromgebiet der Transplantate eine hellzellige Morphologie, was einer gesteigerten Glykogen- und auch Lipidspeicherung entspricht, und Folge des lokal erhöhten Insulinspiegels bei gleichzeitiger Hyperglykämie ist. Nach 4 Wochen finden sich vergrößerte Glykogenspeicherherde, die im Vergleich zum extrafokalen Lebergewebe eine gesteigerte Proliferationsaktivität aufweisen.

Die morphologischen Veränderungen und das Glykogen- und Fettspeicherverhalten der murinen klarzelligen Leberherde entsprechen grundsätzlich denen der bekannten präneoplastischen Glykogenspeicherherde der Ratte.

Das Pankreasinseltransplantationsmodell ist auf die Spezies Maus übertragbar und stellt die Grundlage für zukünftige Knockoutmodelle dar. Dabei werden regulatorische Proteine des hepatozellulären Glukose- und Fettstoffwechsels innerhalb der veränderten Hepatozyten wichtig sein.