Zytopathologische Ergussdiagnostik in der berufsgenossenschaftlichen Begutachtung von Asbest-assoziierten malignen Mesotheliomen und Lungenkarzinomen

Zusammenfassung

Bei Lungenkarzinomen und malignen Mesotheliomen ist die Bildung von Pleuraergüssen oft der erste Hinweis auf eine Tumorerkrankung. Da die Ergüsse relativ früh im diagnostischen Ablauf punktiert werden, steht Material zur zytopathologischen Tumordiagnostik häufig bereits zur Verfügung, bevor histologische Probenentnahmen erfolgt sind. In der hier präsentierten Studie wird über Erfahrungen mit der zytopathologischen Ergussdiagnostik in der berufsgenossenschaftlichen (BG) Begutachtung von sieben Patienten berichtet, bei denen keine histologischen Gewebeproben aus Lungen- oder Pleurabiopsien vorlagen.

Untersucht wurden im Mittel acht Sedimentausstriche von auswärts vorbefundeten Pleuraergüssen bei sieben Männern (mittleres Alter: 81,7 Jahre) mit jeweils langjähriger Asbestexposition und in einigen Fällen BG-anerkannter Asbestose. Nach der üblichen konventionellen zytopathologischen Untersuchung wurden fallbezogen die Methoden der Immunzytochemie, der DNA-Bildzytometrie, der AgNOR-Analyse sowie der Fluoreszenz in situ-Hybridisierung angewandt.

Sechs der sieben Fälle ließen sich gutachterlich abschließend lösen. In drei Fällen lag ein malignes Mesotheliom im Vollbeweis vor, in zwei Fällen eine Pleurakarzinose eines Lungenkarzinoms. Bei einem mit Mesotheliom-Verdacht punktierten Patienten wurden Zellen eines hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) nachgewiesen und ein Mesotheliom ausgeschlossen. Nur ein Fall blieb diagnostisch offen; hier wurde später auswärts nach dem Tod des Patienten ein malignes Mesotheliom durch Autopsie gesichert. In allen sieben Fällen ist die jeweilige BG unserer Beurteilung gefolgt und hat die fünf Fälle von Mesotheliomen und Lungenkarzinomen als Berufskrankheiten anerkannt sowie den NHL-Fall abgelehnt. Der diagnostisch ungeklärte Fall wurde zunächst nicht anerkannt, sondern erst nach dem Vorliegen des Autopsieergebnisses rückwirkend als Berufskrankheit akzeptiert.

Die Ergebnisse zeigen, dass bei Anwendung entsprechender Methoden eine zytopathologische Erkennung und Typisierung von Tumorzellen in Pleuraergüssen nicht nur im allgemeinen möglich ist, sondern dass auch die Anerkennung einer Asbest-assoziierten Tumorerkrankung als Berufskrankheit im Rahmen einer BG-Begutachtung auf diese Weise erbracht werden kann. Entsprechend könnte bei diesen oft sehr alten und multi­morbiden Patienten bei aussagekräftigem Pleuraerguss im Grunde auf eine histologische Diagnosesicherung ganz verzichtet werden.

Abstract

Pleural effusion often represents the first clinical symptom of lung carcinoma and malignant mesothelioma. As pleural punctation is performed quite early in the diagnostic procedure, effusion cytology frequently gives the first evidence about the presence of tumour cells and tumor histogenesis. In this study, we report on seven cases which were evaluated in our institution for the Employers’ Liability Insurance Association, based solely on cytology findings.

The mean age of the seven patients with a given long-term asbestos exposure during their working life was 81.7 years. On average eight smears per patient were investigated. In addition to routine cytology, immunocytochemistry, DNA image cytometry, AgNOR-analysis and fluorescence in situ hybridization were applied in a case-specific way. The results were interpreted against the clinical and occupational history of the respective patient.

Definitive diagnosis could be made in six cases. In three of them, the diagnosis of malignant mesothelioma was made. Two cases were diagnosed as malignant effusion due to metastatic lung cancer. In one case, cells of high-grade Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) were diagnosed and a malignant mesothelioma was excluded. In the last case, malignant mesothelioma could not be diagnosed unequivocally by cytology. In all seven cases, our interpretation was accepted by Employers’ Liability Insurance Association. The five mesothelioma or lung cancer cases were accepted as asbestos-associated occupational disease, while the NHL case was rejected. In the last case, malignant mesothelioma was diagnosed later by autopsy, and the case was retroactively accepted as occupational disease.

Cytology-based tumor diagnosis including adjuvant methods is a useful and reliable approach in cases of asbestos-associated tumours. Acceptance of occupational disease on the basis of cytological diagnoses even by the Employers’ Liability Insurance Association helps avoid invasive pleural or lung biopsies in cases with an unequivocally positive effusion cytology of lung cancer or malignant mesothelioma.

• Literatur

• 1 Wagner JC, Sleggs CA, Marchand P. Diffuse pleural mesothelioma and asbestos exposure in the north western Cape province. Brit J Industr Med 1960; 17: 260-271
• 2 Schlegel H, Kempf E. Mesotheliome nach beruflichem Asbestkontakt. Soz Präventivmed 1982; 27: 220-222
• 3 Neumann V, Günther S, Müller K et al. Malignant mesothelioma – German mesothelioma register 1987-1999. Int Arch Occup Environ Health 2001; 74: 383-395
• 4 Kamp DW. Subspeciality in translational medicine: Asbestos-induced lung diseases: an update. Transl Res 2009; 153: 143-152
• 5 Pesch B, Taeger D, Johnen G et al. Cancer mortality in a surveillance cohort of German males formerly exposed to asbestos. Int J Hyg Environ Health 2010; 213: 44-51
• 6 Robert Koch-Institut, und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg). Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten und Trends. 7. Ausgabe. Berlin: 2010
• 7 Bundesregierung. Berufskrankheiten-Verordnung vom 31.10.1997 (BGBl I 1997: S. 2623). zuletzt geändert durch Verordnung vom 11.6.2009 (BGBl I; 2009: 1273-1276)
• 8 Rao RN. Mesothelioma. In: Shidham VB, Atkinson BF, (Hrsg.) Cytopathologic diagnosis of serous fluids. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007: 107-113
• 9 Husain AN, Colby T, Ordóñez N et al. Guidelines for pathologic diagnosis of malignant mesothelioma: 2012 update of the consensus statement from the International Mesothelioma Interest Group. Arch Pathol Lab Med 2013; 137: 647-667
• 10 Henderson DW, Reid G, Kao SC et al. Challenges and controversies in the diagnosis of mesothelioma: Part 1. Cytology-only diagnosis, biopsies, immunohistochemistry, discrimination between mesothelioma and reactive mesothelial hyperplasia, and biomarkers. J Clin Pathol 2013; 66: 847-853
• 11 Pomjanski N, Motherby H, Buckstegge B et al. Early diagnosis of mesothelioma in serous effusions using AgNOR analysis. Anal Quant Cytol Histol 2001; 23: 151-160
• 12 Onofre FB, Onofre ASC, Pomjanski N et al. 9p21 deletion in the diagnosis of malignant mesothelioma in serous effusions additional to immunocytochemistry, DNA-ICM, and AgNOR analysis. Cancer 2008; 114: 204-215
• 13 Haroske G, Giroud F, Reith A et al. 1997 ESACP consensus report on diagnostic image cytometry. Part I: Basic considerations and recommendations for preparation, measurement and interpretation. Anal Cellul Pathol 1998; 17: 189-200
• 14 Öfner D, Aubele M, Biesterfeld S et al. Guidelines of AgNOR quantification – first update. Virch Arch 1995; 427: 341
• 15 Crocker J, Boldy DAR, Egan MJ. How should we count AgNORs? Proposals for a standardized approach. J Pathol 1989; 158: 185-188
• 16 Illei PB, Rusch VW, Zakowski MF et al. Homozygous deletion of CDKN2A and codeletion of the methylthioadenosine phosphorylase gene in the majority of pleural mesotheliomas. Clin Cancer Res 2003; 9: 2108-2113
• 17 Baur X, Clasen M, Fisseler-Eckhoff A et al. Diagnostik und Begutachtung asbestbedingter Berufskrankheiten. Interdisziplinäre S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Gesellschaft für Arbeitsmedizin und Umweltmedizin. Pneumologie 2011; 65: e1-e47
• 18 Welker L, Müller M, Holz O et al. Cytologic diagnosis of malignant mesothelioma – improvement by additional analysis of hyaluronic acid in pleural effusions. Virch Arch 2007; 450: 455-461
• 19 Ordóñez NG. Application of immunohistochemistry in the diagnosis of epithelioid mesothelioma: a review and update. Hum Pathol 2013; 44: 1-19
• 20 Yatabe Y, Mitsudomi T, Takahashi T. TTF-1 expression in pulmonary adenocarcinomas. Amer J Surg Pathol 2002; 26: 767-773
• 21 Lau SK, Luthringer DJ, Eisen RN. Thyroid transcription factor 1: A review. Appl Immunohisto Mol Morphol 2002; 10: 97-102
• 22 Turner BM, Cagle PT, Sainz IM et al. Napsin A, a new marker for lung adenocarcinoma, is complementary and more sensitive and specific than thyroid transcription factor 1 in the differential diagnosis of primary pulmonary carcinoma – evaluation of 1674 cases by tissue microarray. Arch Pathol Lab Med 2012; 136: 163-171
• 23 Bishop JA, Sharma R, Illei PB. Napsin A and thyroid transcription factor-1 expression in carcinomas of the lung, breast, pancreas, colon, kidney, thyroid, and malignant mesothelioma. Human Pathology 2010; 41: 20-25
• 24 Gomuluch BM. Die Wertigkeit von Napsin A in der Diagnostik primärer pulmonaler Adenokarzinome. Med. Diss. Ruhr-Universität Bochum; 2003
• 25 Aulakh KS, Chisholm CS, Smith DA et al. TTF-1 and Napsin A do not differentiate metastatic lung adenocarcinomas from primary esophageal adenocarcinomas. Proposal of a novel staining panel. Arch Pathol Lab Med 2013; 137: 1094-1098
• 26 Ordóñez NG. Value of thyroid transcription factor-1 immunostaining in tumor diagnosis: A review and update. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2012; 20: 429-444
• 27 Robens J, Goldstein L, Gown AM et al. Thyroid transcription factor-1 expression in breast carcinomas. Am J Surg Pathol 2010; 34: 1881-1885
• 28 Fernández-Aceñero MJ, Córdova S et al. Aberrant TTF-1 expression in papillary high-grade urothelial neoplasm: case report and literature review. Rom J Morphol Embryol 2011; 52: 171-174
• 29 Xu B, Thong N, Tan D et al. Expression of thyroid transcription factor-1 in colorectal carcinoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2010; 18: 244-249
• 30 Kawaguchi KR, Lu FI, Kaplan R et al. In search of the ideal immunopanel to distinguish metastatic mammary carcinoma from primary lung carcinoma: A tissue microarray study of 207 cases. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013; [Epub ahead of print]
• 31 King J, Thatcher N, Pickering C et al. Sensitivity and specificity of immunohistochemical antibodies used to distinguish between benign and malignant pleural disease: a systematic review of published reports. Histopathology 2006; 49: 561-568
• 32 Schönherr A, Bayer M, Böcking A. Diagnostic and prognostic value of Ki67 proliferation fraction in serous effusions. Cell Oncol 2004; 26: 57-62
• 33 Hyun TS, Barnes M, Tabatabai ZL. The diagnostic utility of D2-40, calretinin, CK5/6, desmin and MOC-31 in the differentiation of mesothelioma from adenocarcinoma in pleural effusion cytology. Acta Cytol 2012; 56: 527-532
• 34 Hürlimann J. Desmin and neural marker expression in mesothelial cells and mesotheliomas. Hum Pathol 1994; 25: 753-757
• 35 Attanoos RL, Griffin A, Gibbs AR. The use of immunohistochemistry in distinguishing reactive from neoplastic mesothelium. A novel use for desmin and comparative evaluation with epithelial membrane antigen, p53, platelet-derived growth factor-receptor, P-glycoprotein and BCL-2. Histopathology 2003; 43: 231-238
• 36 Hasteh F, Lin GY, Weidner N et al. The use of immunohistochemistry to distinguish reactive mesothelial cells from malignant mesothelioma in cytologic effusions. Cancer (Cancer Cytopathol) 2010; 118: 90-96
• 37 Friedman MT, Gentile P, Tarectecan A et al. Malignant mesothelioma. Immunohistochemistry and DNA ploidy analysis as methods to differentiate mesothelioma from benign reactive mesothelial cell proliferation and adenocarcinoma in pleural peritoneal effusions. Arch Pathol Lab Med 1996; 120: 959-966
• 38 Osterheld MC, Liette C, Anca M. Image cytometry: An aid for cytological diagnosis of pleural effusions. Diagn Cytopathol 2005; 32: 173-176
• 39 Motherby H, Marcy T, Hecker M et al. Static DNA cytometry as a diagnostic aid in effusion cytology: I. DNA aneuploidy for identification and differentiation of primary and secondary tumors of the serous membranes. Anal Quant Cytol Histol 1998; 20: 153-161
• 40 Kayser K, Blum S, Beyer M et al. Routine DNA cytometry of benign and malignant pleural effusions by means of the remote quantification server Euroquant: a prospective study. J Clin Pathol 2000; 53: 760-764
• 41 Wolanski KD, Whitaker D, Shilkin KB et al. The use of epithelial membrane antigen and silver-stained nucleolar organizer regions testing in the differential diagnosis of mesothelioma from benign reactive mesothelioses. Cancer 1998; 82: 583-590
• 42 Bethwaite PB, Delahunt B, Holloway LJ et al. Comparison of silver-staining nucleolar organizer region (AgNOR) counts and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) expression in reactive mesothelial hyperplasia and malignant mesothelioma. Pathology 1995; 27: 1-4
• 43 Ayres JG, Crocker JG, Skilbeck NQ. Differentiation of malignant from normal and reactive mesothelial cells by the argyrophil technique for nucleolar organiser region associated proteins. Thorax 1988; 43: 366-370
• 44 Soosay G, Griffiths M, Papadaki L et al. The differential diagnosis of epithelial-type mesothelioma from adenocarcinoma and reactive mesothelial proliferation. J Pathol 1991; 163: 299-305
• 45 Vacharadze K, Burkadze G, Turashvili G et al. Argyrophilic nucleolar organizer regions in benign and malignant mesothelial lesions. Georgian Med News 2005; 128: 91-93
• 46 Chiosea S, Krasinskas A, Cagle PT et al. Diagnostic importance of 9p21 homozygous deletion in malignant mesotheliomas. Mod Pathol 2008; 21: 242-247
• 47 Takeda M, Kasai T, Enomoto Y et al. Genomic gains and losses in malignant mesothelioma demonstrated by FISH analysis of paraffin-embedded tissues. J Clin Pathol 2012; 65: 77-82
• 48 Monaco SE, Shuai Y, Bansal M et al. The diagnostic utility of p16 FISH and Glut-1 immunohistochemical analysis in mesothelial proliferations. Am J Clin Pathol 2011; 135: 619-627
• 49 Goeckenjan G, Sitter H, Thomas M et al. Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Interdisziplinäre S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft. Pneumologie 2010; 64 (Suppl. 02) e1-e164
• 50 Churg A, Galateau-Salle F. The separation of benign and malignant mesothelial proliferations. Arch Pathol Lab Med 2012; 136: 1217-1226