Bedeutung vom VEGFR- und EGFR- Signalweg für die adjuvante Behandlung mit 5-FU, Leucovorin +/- Irinotecan bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. Translationale Ergebnisse der FOGT-4 Studie

Hintergrund: Fluopyrimidine sind die Basis der adjuvanten Chemotherapie (Ctx) im kolorektalem Karzinom (KRK) Stadium II/III. Eine Verbesserung des Therapieansprechens unter einer additiven Behandlung mit Irinotecan bleibt jedoch umstritten. Die EGFR – und VEGFR- Signalwege sind mit aggressiver Tumorbiologie des KRK assoziiert. Ziel unserer Studie war somit die Korrelation von VEGF-C-, VEGF-D-, VEGFR -3-, HIF-1 α-, PTEN-, Amphiregulin (AREG)- und Epiregulin (EREG)- Expression mit dem klinischen Verlauf unter adjuvanten Ctx bei Patienten mit Stadium II/III KRK.

Methoden: Tumorgewebe von 269 Patienten aus der 5-FU/FA vs. 5-FU/FA/Irinotecan FOGT-4 Phase-III -Studie wurden für Proteine der EGFR- und VEGFR- Signalwege untersucht. Die Gewebe wurden mittels Immunhistochemie für VEGF-C, VEGF-D, VEGFR -3, HIF-1 α, PTEN, AREG und EREG -Expression gefärbt und je nach Intensität (Score: 0 – 3) und Ausmaß der gefärbten Areale (Score: 0 – 4), ausgewertet. Darüber hinaus erfolgte eine Überlebensanalyse bzgl. Gesamt- (OS) und rezidivfreies Überleben (DFS) für alle Patienten in Bezug auf ihre Markerexpression.

Ergebnisse: Patienten mit negativer Expression für AREG und EREG zeigten ein signifikant längeres DFS (p < 0,05) und profitierten mehr von einer Therapie mit 5-FU/FA/irinotecan als die AREG/EREG positiven Patienten (p = 0,002). Patienten mit starker PTEN-Expression auf Ihrer Tumorgewebe lebten länger unter einer adjuvanten Behandlung mit Irinotecan als PTEN negative Patienten (p < 0,05). Darüber hinaus zeigten Patienten mit negativer VEGF-D -Expression eine Tendenz für verlängertes DFS unter Therapie mit 5-FU/FA als unter der dreifachen Therapie (p = 0,106). Patienten mit fehlender HIF-1 α-Expression hatten bessere DFS-Raten im Vergleich zu HIF- 1 α+ (p = 0,007) und profitierten unter der dreifachen Kombinationstherapie (p = 0,026).

AREG-/EREG-/PTEN+ Patienten zeigten eine Tendenz für ein besseres OS unter 5-FU/FA/irinotecan als unter 5-FU/FA (p = 0,071).

Schlussfolgerung: AREG/EREG negative, PTEN positive und HIF -1 α negative Patienten können von einer adjuvanten Behandlung mit Fluoropyrimidinen/Irinotecan profitieren. Unsere Ergebnisse deuten auf einen prädiktiven Wert dieser Biomarker für die adjuvante Ctx mit 5-FU/FA/Irinotecan bei Patienten mit Stadium II/III KRK hin.