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DOI: 10.1055/s-0034-1388054
Epigenetische und genetische Regulation des humanen Tumorsuppressors Rarres1 während der Plazentogenese
Grundlage der Plazentaentwicklung ist die terminale Differenzierung der Trophoblasten-Stammzellen, welche sich auf Zellfusion, Proliferation, Migration und Invasion der Trophoblasten auswirkt. Diese funktionellen Eigenschaften sind auch Kennzeichen der Tumorigenese. Im gesunden Gewebe tragen allerdings Tumorsuppressorgene zur Regulation bei. Zu diesen Tumorsuppressoren wird auch Rarres1 gezählt, da er im malignen Gewebe durch DNA-Hypermethylierung inaktiviert wird.
Fragestellung: Gegenstand dieser Studie war die genetische und epigenetische Untersuchung des Tumorsuppressors Rarres1 in der humanen Plazenta. Dabei sollten unterschiedliche Entwicklungsstadien der Plazenta analysiert und der Grad der DNA-Methylierung, sowie der Genotyp des im Promotor lokalisierten Nukleotidpolymorphismus (SNP) rs6441224 bestimmt werden.
Methodik: Rarres1 wurde in humanen Plazenten immunhistologisch gefärbt und die Expressionen mittels sq-PCR ermittelt. Die DNA-Methylierung, sowie der Genotyp des SNPs wurden mittels Pyrosequenzierung bestimmt.
Ergebnis: Rarres1 konnte in Plazenten des ersten und dritten Trimesters in allen Trophoblasten-Subtypen detektiert werden. Weiterhin konnte eine differentielle Methylierung der untersuchten Promotorbereiche im Plazentagewebe (10% und 80%) und eine starke Hypermethylierung (50 – 95%) in Chorionkarzinomzelllinien gezeigt werden. DNA aus Ersttrimester-Plazenten wies einen geringen Methylierungsgrad (< 35%) über den gesamten analysierten Promotorbereich auf. Die Methylierung zweier upstream des SNPs lokalisierten CpGs korrelierte mit dessen Genotypen. In IUGR-Plazenten wurde eine Umverteilung der SNP-Genotypen, sowie eine reduzierte Promotormethylierung detektiert.
Schlussfolgerung: Mit Rarres1 konnte ein Tumorsuppressor in den plazentaren Trophoblasten nachgewiesen werden, der von Bedeutung für die Plazentaentwicklung sein könnte. Die Ähnlichkeiten zwischen Tumorigenese und Plazentogenese, sowie das Verständnis epigenetischer Regulationsmechanismen einzelner Gene könnte dazu beitragen funktionelle Ursachen und Folgen plazentarer Erkrankungen wie der IUGR, Präeklampsie und des HELLP-Syndroms aufzuklären.