Regulierte Nekrose – Ein pathophysiologisches Prinzip des akuten Nierenversagens

In den letzten Jahren beginnen wir die genetischen Programme zu verstehen, die der regulierten Nekrose zugrunde liegen. Im Gegensatz zur nicht immunogenen Apoptose findet sich bei der regulierten Nekrose durch osmotische, möglicherweise passive Schwellung, welche bis zum Einreißen der Plasmamembran führt, der wahrscheinlich stärkste proinflammatorische Stimulus, den eine einzelne Zelle auszulösen imstande ist. In renalen Tubuli entsteht durch eine einzelne nekrotische Zelle zuweilen eine Kettenreaktion, welche Tubuli im Ganzen zu einem synchronisierten Organoidtod treibt und damit binnen Minuten zum Funktionsverlust einer funktionellen Einheit führt. Dieses Prinzip, welches den meisten Formen des akuten Nierenversagens mechanistisch zugrunde liegt, und dessen vielfältige Auslöser werden hier beschrieben.

Today, we begin to understand the genetic programs that underlie regulated necrosis. In contrast to immunologically silent apoptosis, passive osmotic swelling in cells that undergo regulated necrosis triggers a highly dynamic release of intracellular content at the moment of plasma membrane rupture to induce the probably most immunogenic event a single cell may elicit. Moreover, in renal tubules, a single necrotic cell may be capable of inducing necrotic breakdown and loss-of-function within the functional unit of a nephron. Most subroutines of acute kidney injury mechanistically follow this pattern of organ failure, the induction of which is described in this article.

Key words

regulated necrosis - apoptosis - necroptosis - parthanatos - mitochondrial permeability transition

• Literatur

• 1 Linkermann A, Green DR. Necroptosis. N Engl J Med 2014; 370: 455-465
• 2 Galluzzi L, Kepp O, Krautwald S et al. Molecular mechanisms of regulated necrosis. Semin Cell Dev Biol [Epub ahead of print] 2014;
• 3 Vanden Berghe T, Linkermann A, Jouan-Lanhouet S et al. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15: 135-147
• 4 Kaiser WJ, Upton JW, Long AB et al. RIP3 mediates the embryonic lethality of caspase-8-deficient mice. Nature 2011; 471: 368-372
• 5 Oberst A, Dillon CP, Weinlich R et al. Catalytic activity of the caspase-8-FLIP(L) complex inhibits RIPK3-dependent necrosis. Nature 2011; 471: 363-367
• 6 Cho YS, Challa S, Moquin D et al. Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell 2009; 137: 1112-1123
• 7 Linkermann A, Chen G, Dong G et al. Regulated cell death in AKI. J Am Soc Nephrol [Epub ahead of print] 2014;
• 8 Kaiser WJ, Upton JW, Mocarski ES. Viral modulation of programmed necrosis. Curr Opin Virol 2013; 3: 296-306
• 9 Linkermann A, De Zen F, Weinberg J et al. Programmed necrosis in acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 3412-3419