Untersuchung von Resistenzmutationen innerhalb der NS3 Protease zur Vorhersage des Therapieausgangs der HCV Triple-Therapie

Einleitung/Ziele:

Von 2011 bis 2013 wurden Triple-Therapien mit den NS3 Proteaseinhibitoren (PI) Telaprevir (TVR) und Boceprevir (BOC) häufig zur Therapie der chronischen HCV (Hepatitis C Virus) Genotyp (GT) 1 Infektion eingesetzt und dies ist aktuell noch die Standardbehandlung in vielen Ländern. Das virologische Ansprechen hängt dabei von viralen und Wirtsfaktoren ab, wie präexistente HCV-Resistenzen, der HCV-Viruslast/Subtyp, Zirrhose sowie dem IL28B Genotyp und IP10-Spiegeln (interferon-gamma inducible protein), welche daher in einer Kohorte von TVR/BOC-behandelten Patienten untersucht wurden.

Methodik:

Im Rahmen einer prospektiven, multizentrischen Studie wurde von Patienten unter einer Triple-Therapie Blut zu baseline (PIRB) und nach Therapieversagen (PISA) gesammelt. Die NS3 Protease wurde aus Patientenseren amplifiziert und populationsbasiert sequenziert. Es erfolgte eine Auswertung von resistenz-assoziierten Varianten (RAVs) an den Positionen: V36, T54, V55, Q80, R117, R155, D168 und I/V170. Die NS3 Protease Quasispezies wurde von ersten Patienten (n= 22) zu baseline in Replikon-basierte Bibliotheken inkorporiert, um die HCV Resistenzen phänotypisch zu charakterisieren. Ferner erfolgte die Analyse von bekannten negativen Prädiktoren für das Therapieansprechen, wie IL28B non-CC, Zirrhose, HCV GT1a, Nicht-Ansprechen auf vorherige Therapien, hohe IP10-Spiegel und RAVs zu baseline.

Ergebnis:

Es wurden 212 Patienten in die PIRB- und 89 Patienten in die PISA Studie eingeschlossen. Erste Analysen zur Korrelation von baseline RAVs mit den Phänotypen und weiteren klinischen Parametern wurden in einer Subgruppe von 81 Patienten mit einer SVR (sustained virologic response) und 33 Individuen mit Therapieversagen durchgeführt. Zu baseline waren TVR-/BOC-relevante RAVs selten nachweisbar (7/81 Patienten mit SVR (9%) und 1/33 (3%) Individuen mit Therapieversagen) und die Präexistenz von RAVs korrelierte nicht mit dem späteren Therapieansprechen. Hingegen waren bei 50% der Patienten nach dem virologischen Therapieversagen RAVs (hauptsächlich in Kombination mit R155K) detektierbar. Zu baseline konnten sensitive (n= 13) und resistente (n= 9) Phänotypen nachgewiesen werden, diese waren nicht mit der Existenz von RAVs assoziiert. Es war jedoch ein Trend zu einer Korrelation von sensitiven Phänotypen mit einer SVR detektierbar. Dabei waren einzelne bekannte negative Prädiktoren nur schwach mit dem Therapieansprechen in unserer Kohorte assoziiert. Allerdings war insgesamt die Anzahl von negativen Prädiktoren bei Patienten mit Therapieversagen höher im Vergleich zu Individuen mit SVR (2.1 versus 1.3; P < 0.001).

Schlussfolgerung:

Zu baseline kamen RAVs selten vor und die Sensitivität der Phänotypen korrelierte nicht mit präexistenten RAVs. Einzelne bekannte Prädiktoren waren nicht mit dem Therapieansprechen assoziiert, jedoch korrelierte in kombinierten Analysen die Gesamtzahl negativer Prädiktoren zu baseline signifikant mit dem Therapieansprechen.

Korrespondierender Autor: Dietz, Julia

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