Die Inhibition der Milztyrosinkinase induziert Bronchodilatation in der isolierten Mauslunge

Einleitung: Die Milztyrosinkinase (Syk) ist eine intrazelluläre Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, die als zentraler Immunmodulator die allergische Atemwegsinflammation fördert. Die direkten Effekte der Syk-Inhibition auf die Atemwegsreagibilität sind jedoch weitestgehend unbekannt.

Methoden: Mittels konfokaler Mikroskopie wurde die Syk-Expression in humanen und murinen Atemwegen charakterisiert. Die Effekte des Syk-Inhibitors BAY 61 – 3606 auf den basalen Widerstand und die Reagibilität der Atemwege, sowie auf präkonstringierte Atemwege wurden in isoliert perfundierten und ventilierten Mauslungen analysiert. Die potentiellen Effekte auf intrazelluläre Signalkaskaden wurden mittels separater und/oder simultaner Inhibition von Syk und Rho-Kinase, p38-mitogenaktivierte Proteinkinase (p38 MAPK) oder Proteinkinase C untersucht.

Ergebnisse: Syk wird sowohl in humanen als auch in murinen glatten Atemwegsmuskelzellen exprimiert. Die Inhibition von Syk hatte eine reduzierte Atemwegsreagibilität auf diverse klinisch relevante Bronchokonstriktoren zur Folge. In präkonstringierten Atemwegen vermittelte BAY 61 – 3606 eine schnell reversible Bronchodilatation, unabhängig von der Freisetzung von Stickstoffmonoxid. Der basale Atemwegswiderstand blieb von der Syk-Inhibition unbeeinflusst. Die kombinierte Inhibition von Syk und Proteinkinase C führte zur additiven Bronchodilatation. Nach kombinierter Inhibition von Syk und Rho-Kinase oder Syk und p38 MAPK waren hingegen keine additiven Effekten detektierbar.

Diskussion: Syk spielt eine zentrale Rolle in der Bronchokonstriktion. Neben den gut untersuchten immunmodulatorischen Effekten in der allergischen Atemwegsinflammation induziert der Syk-Inhibitor BAY 61 – 3606 Bronchodilatation. Dies erfolgt am ehesten über die direkte Modulation Rho-Kinase- und p38 MAPK-vermittelter Signalkaskaden. Syk-Inhibition stellt somit sowohl in der Dauertherapie als auch in der Akuttherapie des Asthma bronchiale einen innovativen therapeutischen Ansatz dar.