Molekulargenetische Diagnostik der Gene BRCA1 und BRCA2 – Ergebnisse des Zentrum Dresden des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs 2000 – 2013

Fragestellung:

Die Feststellung einer pathogenen Mutation in den beiden wichtigsten Genen des familiären Brustkrebses, BRCA1 und BRCA2, gewinnt zunehmend an Bedeutung. Sie kann Auswirkungen auf die individualisierte Therapieentscheidung und auf eine Reihe präventiver Maßnahmen haben. Ein Überblick über die Zahl der festgestellten pathogenen Varianten, unklaren Genvarianten und Normvarianten liegt bislang nicht vor.

Methodik:

Im Zentrum Dresden erfolgte von 2000 – 2013 bei jeweils einem Indexpatienten aus Familien mit V.a. das Vorliegen einer erblichen Belastung für familiären Brust- und Eierstockkrebs die Analyse der Gene BRCA1 und BRCA2. Die Analyse aller Exone und der Exon-Intron-Bereiche erfolgte mittels DHPLC und die Validierung auffälliger Fragmente mittels Sangersequenzierung. Die erhobenen Varianten wurden anhand der Kriterien des Expertengremiums des Deutschen Konsortiums (UCV-task force) sowie verschiedener öffentlich zugänglicher Datenbanken, wie BIC und SNPdbs und den Vorhersagescores Polyphen und Mutationtaster analysiert, um eine Einschätzung im Hinblick auf ihre klinische Relevanz zu erhalten.

Ergebnisse:

Eingegangen in die Analyse sind 555 Indexpatienten mit insgesamt 6204 detektierten Sequenzänderungen in den Genen BRCA1 (3785) und BRCA2 (2419). Dabei wurden anhand der UCV-Taskforce 71 verschiedene pathogene Mutationen (n = 145), 43 verschiedene unklassifizierte Varianten (n = 77) und 127 verschiedene Polymorphismen (n = 5982) identifiziert. 3 der unklassifizierten Varianten konnten mithilfe der BIC-Datenbank, sowie 3 weitere anhand der NCBI-Datenbank den Normvarianten zugeordnet werden. Es blieben insgesamt 59 Familien mit verschiedenen 37 unklassifizierten Varianten.

Schlussfolgerung:

Eine Einschätzung der unklaren Genvarianten bezüglich der Pathogenität ist schwierig und bedarf weiterer Abklärung mittels funktioneller und in-silico-Analysen, um eine Über- oder Untertherapie von Anlageträgerinnen zu vermeiden. Empfehlungen zu Präventionsmaßnahmen werden in diesen Familien nach dem Stammbaum-basierten Risiko festgelegt.