Änderung des Galleflusses mit dessen Einfluss auf die glykämische Kontrolle nach intestinaler Bypasschirurgie in adipösen und hyperglykämen Zucker(fa/fa) Ratten

Einleitung: Gallensäuren sind nicht nur wichtig für die Fettresorption, sondern regulieren hormonähnlich über nukleäre (FXR) und membranbasierte (TGR5) Rezeptoren Schlüsselenzyme des Fett- und Glukosestoffwechsel. Bislang existiert keine deskriptive Analyse des sich verändernden Gallesäurenprofils mit dessen Effektgröße auf die glykämische Kontrolle nach intestinaler metabolischer Bypasschirurgie.

Material: Männliche Zucker (fa/fa) Ratten, (Alter 12 Wochen), erhielten entweder eine Roux-en-Y Magenbypass (RYGB, n = 11) oder Schein-Operation (Shams, n = 10). Postoperativ erhielten Shams (n = 5) und RYGB eine Standarddiät ad libitum. Fünf shams erhielten eine Nahrungsrestriktion und wurden zu den RYGB gewichtsgleich gefüttert (sham BWM, n = 5). Körpergewicht und Nahrungsaufnahme wurden täglich gemessen. Vier Wochen postoperativ wurde ein oraler Glukose-Toleranz-Test (OGTT) durchgeführt. Glucose, Insulin und Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) wurden gemessen, der HOMA-Index berechnet. Mittels Gaschromatografie/Massen Spektrometrie wurden Gallesäuren in Urin, portalvenösem und systemischen Blut gemessen. Mittels RT-qPCR wurde die FXR und TGR5 Zielgenexpression in Leber, Skelettmuskulatur und braunem Fettgeweben gemessen.

Ergebnisse: Nahrungsaufnahme und Körpergewicht der sham ad libitum Tiere waren höher verglichen mit RYGB oder sham BWM (p < 0,001). Während des OGTT zeigte sich eine gestörte Glukosetoleranz nach Schein-Operation, nicht aber in den RYGB Tieren (p < 0,01). Nach Glukosebelastung zeigte sich ein > 2,5-facher GLP-1-und Insulin-Anstieg nach RYGB verglichen zu den Schein-Operierten Tieren oder BWM-Kontrollen (p < 0,01). RYGB zeigten eine Erhöhung einzelner hormonähnlicher Gallensäuren sowie ein unterschiedliches Gallesäurenprofil verglichen mit scheinoperierten Tieren (OPLS-DA p < 0,01). Exklusiv nach RYGB kam es zu einer charakteristischen Expression von FXR und TGR5 assoziierter Zielgene in Leber und Muskel.

Schlussfolgerung: Nach RYGB kommt es zu einer charakteristischen Veränderung des Gallesäurenprofils. Die einhergehende veränderte Expression von gallensäurenspezifischen Zielgenen des Glukosestoffwechsels ist eine mögliche Erklärung für antidiabetische Effekte der intestinalen Bypasschirurgie, die über ein Nahrungsrestriktion und Gewichtsabnahme hinausgehen.