Z Gastroenterol 2015; 53 - FV09
DOI: 10.1055/s-0035-1559005

Microenvironmental hCAP-18/LL-37 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma by activating its cancer stem cell compartment

B Sainz 1, S Alcala 2, E Garcia 3, Y Sanchez-Ripoll 4, M Azevedo 5, M Cioffi 4, M Tatari 4, I Miranda-Lorenzo 4, M Hidalgo 6, G Gomez-Lopez 7, M Canamero 8, M Erkan 9, M Erkan 9, S Garcia-Silva 4, P Sancho 4, P Hermann 10, C Heeschen 11
  • 1Universidad Autonoma de Madrid, Department of Preventive Medicine, Public Health and Microbiology, Madrid, Spanien
  • 2Universidad Autonoma de Madrid, Klinik, Department of Preventive Medicine, Public Health and Microbiology, Madrid, Spanien
  • 3Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Klinik, Molecular Diagnostics Unit, Madrid, Spanien
  • 4Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Molecular Pathology Programme, Stem Cells and Cancer Group, Madrid, Spanien
  • 5Spanish National Cancer Research Centre, Molecular Pathology Programme, Stem Cells and Cancer Group, Madrid, Spanien
  • 6Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Clinical Research Programme, Gastrointestinal Cancer Clinical Research Unit, Madrid, Spanien
  • 7Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Klinik, Bioinformatics Unit, Madrid, Spanien
  • 8Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Klinik, Histopathology Unit, Madrid, Spanien
  • 9Technical University Munich, Klinikum rechts der Isar, Department of Surgery, Munich, Deutschland
  • 10Universität Ulm, Department of Internal Medicine I, Stem Cells and Cancer Group, Ulm, Deutschland
  • 11Queen Mary University of London, Barts Cancer Institute, Centre for Cancer, Stem Cells, and Ageing, London, Vereinigtes Königreich

Einleitung:

Das Stroma und das Tumormikroenvironment stellen nicht nur die strukturelle Unterstützung des Tumors dar, sondern liefern vielmehr auch Signale für Tumorstammzellen (CSCs), die deren Self-Renewal und ihr Metastasierungspotential regulieren. Dies trifft insbesondere für das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) zu, wo tumor-assoziierte Fibroblasten, pankreatische Stellate-Zellen und Immunzellen mittels durch das Mikroenvironment sezernierte Faktoren eine parakrine Nische für CSCs bilden. Somit ist ein Verständnis der Rolle, die das Tumorstroma in der Tumorigenese und der Tumorstammzellbiologie spielt, von größter Bedeutung.

Material und Methoden:

Wir führten Microarray-Analysen, immunhistochemische Tumor-Microarrays, in vitro Co-Kulturen, Behandlung mit rekombinanten Proteinen und Inhibitoren, sowie in vivo Interventionsstudien durch, um die Rolle des immunmodulierenden kationischen antimikrobiellen Peptids 18/LL-37 (hCAP-18/LL-37) in der Tumorbiologie des PDAC zu analysieren.

Ergebnisse:

Wir konnten zeigen, dass hCAP-18/LL-37 im Stroma von fortgeschrittenen primären und sekundären PDACs stark exprimiert ist, und durch Immunzellen des Tumorstromas (z.B. tumorassoziierten Macrophagen) als Reaktion auf TGF-β1 und insbesondere CSC-sezerniertem Nodal/Activin A sezerniert wird. Die Behandlung von pankreas-CSCs mit rekombinantem LL-37 führte zu gesteigerter Expression von Pluripotenz-assoziierten Genen, Self-Renewal, Invasion und Tumorigenität. Diese Effekte werden durch formyl peptide receptor 2 (FFPR2) und P2X purinoceptor 7 receptor vermittelt, und konnten durch Inhibition dieser Rezeptoren inhibiert werden. In einem Mausmodell des K-Ras-abhängigen Pankreaskarzinoms konnten wir zeigen, dass die Tumorentstehung inhibiert wurde durch Rekonstitution mit Knochenmark von cathelicidin-related antimicrobial peptide (dem murinen Homolog von hCAP-18/LL-37) Knockout-Mäusen, sowie ebenfalls durch pharmakologische Inhibition von FPR2 und P2X7R.

Schlussfolgerung:

Somit stellt hCAP-18/LL-37 einen bilang unbekannten Faktor des PDAC Microenvironments dar, der eine essentielle Rolle in der CSC-mediierten Tumorigenese des Pankreaskarzinoms spielt.


Pankreaskarzinom – Update 2015

Donnerstag, 17.09.2015/15:30 – 17:00/Saal 2