Rolle von Bcl-3 in der sterilen Entzündung der Bauchspeicheldrüse und der Gallenwege

Einleitung: Während steriler Entzündung wird eine Signalkaskade ausgelöst, die vorrangig in der Aktivierung des IKK/NF-kB Signalweges besteht. Als atypisches Mitglied der IkB-Familie spielt Bcl-3 eine wichtige Rolle bei der Modulation der NF-kB-Aktivität. Die Mechanismen, anhand derer Bcl-3 die Aktivität von NF-kB während steriler Entzündung reguliert, bleiben unklar. In diesem Projekt soll die Rolle von Bcl-3 in der Steuerung und Auflösung der sterilen Bauchspeicheldrüsen- und Gallenwegsentzündung untersucht werden.

Material und Methoden: Die Grundlage für unsere Untersuchungen diente Bcl-3 knockout Mauslinie, bei der die akute Pankreatitis (AP) und sterile Cholangitis induziert wurde. Mausgewebe wurden morphologisch und biochemisch analysiert.

Ergebnisse: Genetische Inaktivierung von Bcl-3 führte zu schwereren Formen der AP und Cholangitis, begleitet durch eine vermehrte Infiltration von Immunzellen sowie gesteigerte Produktion von Zytokinen und Chemokinen. Außerdem wurde die Aktivierung von NF-kB während steriler Entzündung in Bcl-3 knockout Mäusen signifikant verlängert. Darüber hinaus belegten unsere Daten, dass Bcl-3 die Ubiquitinierung und den Proteasom-vermittelten Abbau von p50-Homodimeren hemmt und so die prolongierte Bindung von NF-kB-Heterodimeren an die DNA blockiert. Mithilfe von Knochenmarkschimären konnten wir die zelluläre Lokalisation von Bcl-3 in Epithelzellen, und in myeloiden Zellen zeigen.

Schlussfolgerung: Unsere Daten demonstrieren eine zentrale Rolle von Bcl-3 in der Kontrolle steriler Entzündung und eröffnen damit einen neuen Weg für die Entwicklung einer gezielten Therapie.