Einfluss des selektiven Aldosteron-Antagonisten Eplerenon auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und die Fibroseentwicklung im BDO-Modell der Ratte

Einleitung: Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) spielt eine entscheidende Rolle bei der Fibrogenese der Leber. Der Einfluss von Mineralocorticoid Rezeptor (MR) Antagonisten auf die Fibrose im Herzen oder an der Niere konnte bereits gezeigt werden.

Ziel dieser Studie war die Untersuchung des Einflusses des selektiven Aldosteron-Antagonisten Eplerenon (EPL) auf die Fibrose Entwicklung bei sekundärer biliärer Leberzirrhose in der Ratte.

Methode: Durch Anlage eines Gallengangverschlusses (BDO) wurde in männlichen Wistar Ratten eine sekundäre biliäre Leberzirrhose induziert (Gruppen 2, 3 n = 27/Gruppe). Gruppe 1 erhielt eine Sham Operation. Die Gruppe 2 erhielt ein Plazebo (1x/d). Die Gruppe 3 erhielt 100 mg/kg KG/d p.o. EPL ab Tag 8 postoperativ für 3 Wochen. Nach 28 Tagen folgte nach hämodynamischen Flussmessungen die Entnahme von Leber und Blut, gefolgt von einer histologischen Analyse der Leber, eine Hydroxyprolin Bestimmung und die quantitative mRNA Analyse.

Ergebnisse: In den Gruppen 2/3 zeigten sich im Vergleich zur SHAM-Gruppe ein signifikant erhöhter Chevallier-Score und Hydroxyprolingehalt im Lebergewebe ohne Unterschied zwischen der Placebo- und der EPL-Gruppe. Eine portale Hypertension mit signifikanter Erhöhung des portalvenösen Druckes (PVP), des intrahepatischen Widerstandes (IHR) mit erniedrigtem portalen Fluss (PVF) manifestierte sich in den Gruppen 2/3. Es zeigte sich in der EPL-Gruppe versus Gruppe 2 eine leichte Reduzierung des PVP und der IHR. PVF war leicht erhöht. Die Real-Time PCR Untersuchungen zeigten signifikante Unterschiede im Vergleich Gruppe 1 versus 2/3. Die relative mRNA Expression von AGTR1, ACE2, zeigten sich in der EPL-Gruppe reduziert im Vergleich zur Placebo-Gruppe jedoch ohne statistische Signifikanz (AGTR1: Gruppe 1: 1,0+/- 0,7; Gruppe 2: 0,28 +/- 0,29; Gruppe 3: 0,23 +/- 0,29; ACE2: Gruppe 1: 1,0+/- 0,4; Gruppe 2: 9,1 +/- 0,38; Gruppe 3: 7,2 +/- 3,2).

Schlussfolgerung: Die Gabe von Eplerenon in einer Dosierung von 100 mg/kg KG am BDO-Rattenmodell zeigte keine Reduktion der Leberfibrose und der portalen Hypertension. Dies könnte möglicherweise an einer zu kurzen Behandlungsdauer liegen. Zusätzlich zeigte sich, dass der alternativ Pathway des RAAS über ACE2 auf RNA Ebene durch Eplerenon nicht beeinflusst wurde.