Z Gastroenterol 2015; 53 - KG130
DOI: 10.1055/s-0035-1559156

Synthetisches Chaperon PBA steigert Transgen Expression und Akut-Phase-Reaktion in Hepatitis B transgenen Mäusen

K Baier 1, A Köppel 1, D Glebe 2, Y Churin 1, D Schröder 1, A Tschuschner 1, M Roderfeld 1, E Roeb 1
  • 1Justus-Liebig-Universität, Medizinische Klinik II, Gastroenterologie, Gießen, Deutschland
  • 2Justus-Liebig-Universität, Biomedizinisches Forschungszentrum Seltersberg, Institut für Medizinische Virologie, Gießen, Deutschland

Einleitung:

Die Schädigung des Leberparenchyms bei chronischer Infektion mit dem Hepatitis B Virus (HBV) wurde bis vor kurzem vorwiegend auf immunpathologische Reaktionen zurückgeführt. Ein direkter, intrinsischer Mechanismus der Zellschädigung bei der HBV Infektion beruht auf der Akkumulierung der HBV-Hüllproteine (HBs) im Endoplasmatischen Retikulum (ER) der Hepatozyten, was zu einer „unfolded protein response“, ER-Stress und zur Apoptose führen kann. Das synthetische Chaperon PBA (Phenylbuttersäure) bewirkt in verschiedenen Modellen für Protein-Aggregationskrankheiten die Auflösung zellschädigender Aggregate und wird bereits therapeutisch in der Klinik eingesetzt.

Methoden:

Stabil-HBs exprimierende Zelllinien (HUH7, NIH3T3 und AML12) wurden etabliert und mit PBA behandelt. Die HBs-transgenen Mäuse C57BL/6J-tg(Alb1HBV)44Bri/J wurden über einen Zeitraum von 1 – 8 Wochen kontinuierlich mit PBA (im Trinkwasser) behandelt. Zellkulturexperimente und Tiermodell wurden mittels Immunhistochemie, mRNA-Array, qRT-PCR und Western Blot analysiert.

Ergebnisse:

Die Zugabe von PBA bewirkte in HBs-transgenen Zelllinien eine Feinverteilung bzw. Auflösung der durch Überexpression aggregierten HBV-Hüllproteine. Im HBs-transgenen Mausmodell wurde unter PBA-Gabe ebenfalls ein verändertes intrazelluläres Aggregationsmuster mit konsekutiver Feinverteilung des Transgens HBs beobachtet. PBA verursachte zudem eine verstärkte Expression von HBs, sowie eine gesteigerte Expression von Akut-Phase-Proteinen (Serum Amyloid, Lipocalin, Metallothionein).

Schlussfolgerungen:

Eine Auflösung intrazellulärer Aggregate der HBV-Hüllproteine in vitro und im Tiermodell ist mittel PBA erfolgreich durchführbar. Daneben könnte eine gezielte Immunmodulation durch Verwendung eines synthetischen Chaperons neue Perspektiven für die HBV-Therapie eröffnen. Die Ergebnisse unserer Studie tragen zum besseren Verständnis der zellulären Pathophysiologie von HBV Oberflächenproteinen bei und zeigen potentielle Wege zur Entwicklung neuer Therapieverfahren auf.