IFN-α und IFN-γ, aber nicht IFN-λ, vermitteln eine lokale Stimulation von CD4+ T-Zellen durch eine IRF-1-abhängige Induktion von IL-7 in humanen Hepatozyten und hepatischen sinusoidalen Endothelzellen

Einleitung: Interleukin-7 (IL-7) ist ein nicht-redundanter Mediator des adaptiven Immunsystems, der bei der T-Zellhomöostase und damit bei der Bekämpfung viraler Infektionen eine zentrale Rolle spielt. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass Hepatozyten zu einer Interferon-(IFN)-α-abhängigen lokalen Sekretion von IL-7 fähig sind. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Mechanismen und Konsequenzen einer hepatischen IL-7-Produktion im humanen System.

Material und Methoden: Humane Hepatomzelllinien und primäre humane hepatische sinusoidale Endothelzellen (HHSEC) wurden mit verschiedenen Interferonen stimuliert und eine IL-7-Induktion mittels quantitativer PCR, Western-Blot-Analysen und ELISA untersucht. In verschiedenen funktionellen Experimenten wurden die Mechanismen der hepatischen IL-7-Produktion charakterisiert. Der Einfluss von hepatischem IL-7 auf CD4+ T-Zellen wurde in Ko-Kulturexperimenten untersucht.

Ergebnisse: Humane Hepatomzellen, insbesondere aber HHSEC sezernieren Il-7 nach Stimulation mit IFN-α oder IFN-γ, nicht jedoch nach Stimulation mit IFN-λ. Die Funktionalität der IFN-λ-Signaltransduktion wurde mithilfe verschiedener Kontrollgene nachgewiesen. Mittels si-RNA-Knockdown verschiedener Transkriptionsfaktoren und Western-Blot-Analysen von Zytoplasma- und Kernfraktionen wurde IRF-1 als zentraler Mediator der IFN-vermittelten IL-7-Induktion identifiziert. Hierbei zeigte sich, dass IFN-α und IFN-γ, nicht jedoch IFN-λ eine Induktion und gesteigerte Translation von IRF-1 bewirken können. Schließlich konnten wir anhand einer gesteigerten Phosphorylierung des Adapterproteins Stat5 in CD4+ T-Zellen zeigen, dass hepatisches IL-7 eine Stimulation dieser Zellen bewirken kann.

Schlussfolgerung: Typ I- und Typ II-Interferone, jedoch nicht IFN- λ, können eine lokale Stimulation von T-Zellen durch eine IRF-1-abhängige hepatische IL-7-Produktion vermitteln. Hieraus könnten sich therapeutische Konsequenzen für den Einsatz der verschiedenen Interferone im Hinblick auf eine – zum Beispiel im Rahmen der chronischen Hepatitis B wünschenswerte – Ko-Aktivierung des adaptiven Immunsystems ergeben.