Einfluss des Transkriptionsfaktors Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) auf die Metabolische Reprogrammierung kolorektaler Zellen während der entzündlichen Karzinogenese des Darmes

Einleitung: Der antioxidative Transkriptionsfaktor Nrf2 entfaltet anti- und protumorigene Wirkungen, wobei die Umstände dieses Wirkungsdualismus kaum verstanden sind. Im Kontext der inflammatorischen Karzinogenese, z.B. des Darmes, kommt Nrf2 eine wichtige Rolle zu, indem es die epitheliale Adaptation an inflammatorischen/oxidativen Stress (z.B. ROS-produzierende Makrophagen) wesentlich beeinflusst. Dies könnte auch die metabolische Reprogrammierung und Kompartimentierung betreffen, die für den Erwerb eines malignen Phänotyps von großer Bedeutung sind. Material & Methoden: Indirekte Kokultur humaner NCM460 Kolonepithelzellen mit in vitro generierten M1- oder M2-Makrophagen. Aktivierung (tBHQ) bzw. Überexpression sowie knockdown von Nrf2 und Schlüsselproteinen der metabolischen Reprogrammierung (G6PD, TALDO, TKT) und Kompartimentierung (MCT1, MCT4) in NCM460 & Kolonkarziomzellen (HT29, HCT115, SW403). Immunblot/qPCR-Expressionsanalysen, Zellzyklus-/Apoptoseassays sowie Real-time Analyse der Glykolyserate und mitochondrialer Aktivität. Immunhistochemie (MCT1/4, Nrf2) von humanem KRK-Gewebe. Ergebnisse: Die Exposition gegenüber M1-, nicht jedoch M2-Makrophagen, steigert in NCM460 Zellen die MCT1, G6PD, TKT und TALDO Expression, wohingegen MCT4 herabreguliert wird. In M1-Makrophagen wird unter Kokultur hingegen die MCT4 Expression erhöht. Diese Effekte werden durch Nrf2 knockdown bzw. ROS-Hemmung unterdrückt. Nrf2 knockdown hemmt ebenso diesbezügliche Wirkungen von tBHQ auf NCM460 und KRK-Zellen. Nrf2 steigert ferner die Glykolyserate und senkt die oxidative Phosphorylierung. Weiterhin erlangen Nrf2 aktivierte Zellen in Abhängigkeit von MCT1 und G6PD gesteigertes Wachstum sowie erhöhten Apoptoseschutz -z.B. gegenüber TRAIL. Der Zusammenhang zwischen aktiviertem Nrf2 und der reziproken Verteilung von MCT1 in KRK-Zellen bzw. MCT4 im entzündlichen Stroma lässt sich immunhistochemisch in KRK-Geweben nachweisen. Schlussfolgerung: Nrf2 führt bereits in prämalignen Kolonepithelzellen unter Einfluss inflammatorischer Makrophagen zur metabolischen Reprogrammierung/Kompartimentierung und dem Erwerb maligner Eigenschaften. Dies kann entscheidend zur kolorektalen Karzinogenese beitragen.