Z Gastroenterol 2015; 53 - KG212
DOI: 10.1055/s-0035-1559238

Somatisches Mutationsspektrum bei Polypen und Karzinomen bei MUTYH-assoziierter Polyposis (MAP)

R Hüneburg 1, P van Heteren 1, A Perez-Bouza 2, D Pantelis 3, G Möslein 4, C Strassburg 1, S Aretz 5, J Nattermann 1, J Kirfel 2
  • 1Universitätsklinikum Bonn, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen, Bonn, Deutschland
  • 2Universitätsklinikum Bonn, Institut für Pathologie, Bonn, Deutschland
  • 3Universitätsklinikum Bonn, Chirurgische Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Bonn, Deutschland
  • 4HELIOS St. Josefs-Hospital Bochum-Linden, Chirurgische Klinik, Bochum, Deutschland
  • 5Universitätsklinikum Bonn, Institut für Humangenetik, Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen, Bonn, Deutschland

Einleitung: Die durch biallele Keimbahnmutationen im MUTYH-Gen verursachte, autosomal-rezessiv erbliche MAP wird bei 15 – 20% der APC-mutationsnegativen kolorektalen Adenomatosen diagnostiziert. Der kolorektale Phänotyp ähnelt der attenuierten familiären adenomatösen Polyposis, so dass im Rahmen der Erstdiagnose zwischen 20 bis mehr als 100 Polypen beschrieben werden. Unbehandelt beträgt das KRK-Lebenszeitrisiko etwa 70 – 80%. Es ist unklar, ob die Adenom-Karzinom-Sequenz auch für die MAP gilt. Bisher wurde eine hohe Anzahl an hyperplastischen oder serratierten Läsionen beschrieben. Es wird postuliert, dass ein KRK bei MAP vor allem durch eine p.Gly12Cys Mutation des KRAS Gens entsteht, und diese Mutation im Karzinom auch als Pre-Screening-Test für eine MUTYH-Mutationsanalyse fungieren kann.

Material und Methoden: Es erfolgte eine Patientenrekrutierung in 2 Zentren (Bochum/Bonn) von gesicherten Mutationsträgern. Nach manueller Mikrodissektion und Isolierung der genomischen DNA aus den Polypen und Normalgewebe erfolgte eine Sanger-Sequenzierung zur Untersuchung auf somatische Mutationen in den Genen KRAS, BRAF und PIC3CA.

Ergebnis: Wir konnten 11 Patienten in die Auswertung einschließen bei denen eine biallele Mutation im MUTYH-Gen nachgewiesen wurde. Bei 8/10 Patienten erfolgt eine prophylaktische Operation, bei 2 Patienten bei Nachweis eines Karzinoms. Ein Patient wird endoskopisch kontrolliert. Mittels Sanger-Sequenzierung wurden 1 Karzinom, 66 tubuläre Adenome, 1 serratiertes Adenom und 7 hyperplastische Polypen untersucht. Es zeigte sich bei 24/66 Adenomen eine aktivierende KRAS-Mutation (18x p.G12C, 4x p.G13D, 2x p.G12V), bei 3/7 hyperplastischen Polypen eine p.G12C Mutation und beim Karzinom eine p.G12V Mutation. Ein BRAF Wildtyp konnte bei allen untersuchten Proben nachgewiesen werden. Eine PIC3CA-Mutation wurde in 3 Adenomen gefunden (2x p.Q546K, 1x p.E545D).

Schlussfolgerung: Die somatische KRAS Gly12Cys Mutation geht in der bisherigen Literatur mit einer sehr hohen Spezifität für eine MAP einher. Wir können diese Mutation auch in den meisten Adenomen nachweisen. Allerdings zeigen sich weitere bisher nicht beschriebene somatische Mutationen in der Karzinogenese bei MAP. Weitere Validierung mittels Next-Generation-Sequencing erfolgen momentan.