Eine Phase I/II-Studie zur Therapie mit D,L-Methadon in der Behandlung von Patienten mit histologisch gesicherten chemorefraktären kolorektalen Karzinomen

Einleitung:

In soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien (beispielsweise dem kolorektalen Karzinom, Neuroblastom, Glioblastom, Lungenkarzinom und bei Leukämien) konnte eine Überexpression von Opioid-Rezeptoren auf der Zelloberfläche nachgewiesen werden. Die Opioidrezeptoren stellen daher einen interessanten Angriffspunkt für die Behandlung von Tumoren dar. D,L-Methadon ist ein vollsynthetisches Opioid mit starken analgetischen Effekten, es wirkt am µ-Opioid-Rezeptor agonistisch. Es konnte gezeigt werden, dass die durch D,L-Methadon-vermittelte Aktivierung des µ-Opioid-Rezeptors in vitro zum Zelltod der Tumorzelle und zum Überwinden der Chemoresistenz führt, in vivo konnte eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums gezeigt werden. Diese Effekte sind spezifisch für D,L-Methadon.

In dieser Phase I/II-Studie soll der Effekt von D,L-Methadon in der Behandlung von Patienten mit histologisch gesicherten chemorefraktären kolorektalen Karzinomen untersucht werden.

Material und Methoden:

Der erste Teil der Studie stellt eine nicht-randomisierte Phase I-Studie mit klassischer 3+3-Dosiseskalation dar, gefolgt von einer doppelbinden, randomisierten, placebokontrollierten Multicenter-Phase-II-Studie. In der Phase I erfolgt eine schrittweise Dosiseskalation von D,L-Methadon (Studiendauer 28 Tage). In Phase II (Studiendauer 12 Wochen) nehmen die Patienten D,L-Methadon oral (in der durch die Phase I bestimmten Dosis) oder Placebo ein.

Ergebnisse:

In Phase I soll das Toxizitätsprofils, die Dosis-limitierende Toxizität von D,L-Methadon, die maximal tolerierte Dosis sowie die für den Phase II-Teil der Studie empfohlene Dosis von D,L-Methadon in der Behandlung von Patienten mit histologisch gesichertem kolorektalen Karzinom evaluiert werden.

Das Hauptziel der doppelblinden randomisierten Phase II-Studie ist die Bestimmung des progressionsfreien Überlebens zu Woche 12 der Therapie mit D,L-Methadon/Placebo. In Nebenzielen soll die Gesamtansprechrate nach RECIST1.1, das patient-reported outcome, das Gesamtüberleben sowie die Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) und die Sicherheit evaluiert werden.

Schlussfolgerung:

Der µ-Opioid-Rezeptor-Agonist D,L-Methadon stellt ein vielversprechender Ansatzpunkt in der Behandlung von Tumoren dar.