Duale Effekte von Regorafenib auf pankreatische neuroendokrine Tumorzelllinien und Makrophagen

Einleitung:

Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) können die Tumorprogression fördern und sind mit einer schlechten Prognose bei Patienten mit pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (PNENs) assoziiert. Eigene Vorarbeiten vermuten einen Zusammenhang zwischen der TAM-Infiltration und gesteigerter Angiogenese in-vivo. Allerdings sind bislang keine Effekte von zielgerichteten Therapien auf Makrophagen bekannt. Ziel ist es den Multityrosinkinase-Inhibitor Regorafenib in humanen neuroendokrinen Tumorzelllinien und in Makrophagen in-vitro zu untersuchen.

Material und Methoden:

In den humanen neuroendokrinen Tumorzelllinien BON-1 und QGP-1 und ebenso in der myeloischen Zelllinie J774 und isolierten murinen Knochenmarks-Makrophagen (mBMM) aus Black-6 Mäusen wurden die funktionellen Effekte und Veränderungen auf Signalwege durch Regorafenib untersucht. Dafür verwendeten Western-Blot-, FACS-, RT-qPCR- und Zymografie-Analysen.

Ergebnisse:

Die Behandlung mit Regorafenib führte in den neuroendokrinen Zelllinien BON-1 und QGP-1 zu einem Zellzyklusarrest ohne dabei Apoptose zu induzieren. Hierbei zeigte sich intrazellulär eine Supprimierung des MEK-ERK- und AKT-mTOR Signalwegs. In Makrophagen induzierte Regorafenib keinen Zellzyklusarrest, allerdings wurde die Expression und Sekretion der Matrix-Metalloproteinase (MMP) 9 stark reduziert und dies könnte einen wichtigen Einfluss von Makrophagen auf die Invasivität und Metastasierung von Tumoren darstellen.

Schlussfolgerung:

Regorafenib führt zu einem Zellzyklusarrest in neuroendokrinen Tumorzellen und moduliert die Aktivität von MMPs in TAM. Neben zytotoxischen Effekten auf Tumorzellen zeigt Regorafenib mit der Veränderung des inflammatorischen Stromas auch Tumorzell-autonome Effekte, welche eine große Relevanz bei der Tumorprogression besitzen.