Z Gastroenterol 2015; 53 - KG234
DOI: 10.1055/s-0035-1559260

NF-κB/RelA hemmt die pankreatische Onkogenese durch Induktion onkogen-induzierter Seneszenz und Modulation von Tumorenvironment

M Lesina 1, S Wörmann 1, K Diakopoulos 1, O Korneeva 1, H Einwächter 1, J Sperveslage 2, M Heikenwälder 3, R Schmid 1, H Algül 1
  • 1Klinikum rechts der Isar, II. Medizinische Klinik, Molekulare Gastroenterologie, München, Deutschland
  • 2Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland
  • 3Institute of Virology, Helmholtz Zentrum München, München, Deutschland

Die onkogene Mutation von Kras (KrasG12D) gehört zu den frühesten genetischen Veränderungen in der pankreatischen Onkogenese und findet sich in 90% der Pankreaskarzinome. Obwohl durch zahlreiche Studien belegt ist, dass der NF-κB/Rel Signalweg bei maligner Transformation des Pankreas aktiviert wird, ist die Bedeutung der aktiven Untereinheit RelA/p65 des Transkriptionsfaktors NF-κB in der Karzinomentstehung bisher unklar.

Zur Untersuchung der Relevanz des NF-κB Signalwegs in der pankreatischen Onkogenese wurden pankreasspezifische RelA-defiziente Mäuse auf der Basis von onkogenem Kras (CKA) generiert und morphologisch sowie biochemisch zu verschiedenen Zeitpunkten charakterisiert.

Die genetisch basierte Inaktivierung von RelA/p65 in KrasG12D Mauslinie beschleunigte die Progression des Pankreaskarzinoms und führte zu einem deutlich reduzierten Überleben. „Gene-Set-Enrichment“-Analyse (GSEA) zeigte in CKA Mäusen eine signifikante Anreicherung der Gengruppen, die für die azinär-duktale Metaplasie und Zellstress relevante Gene enthalten. Die Induktion von onkogen-induzierter Seneszez (OIS), die einen Schutzmechanismus in der KrasG12D induzierten Onkogenese im Pankreas darstellt, ist in PanIN-Läsionen der CKA Mäusen nicht nachweisbar. Dies ist auf die reduzierte RelA-abhängige Sekretion von löslichen Faktoren, die als „Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp“ (SASP) zusammengefasst sind, zurückzuführen. RelA/p65 reguliert OIS in PanIN-Läsionen via CXCL1/KC/CXCR2. Darüber hinaus unterstützt RelA/p65 eine Th1 Immunantwort, die durch die Produktion von IFN-gamma und TNF-alpha geprägt wird.

Zum ersten Mal wurde die aktive Untereinheit RelA/p65 des Transkriptionsfaktors NF-κB im Pankreaskarzinom genetisch untersucht. Pankreasspezifische Inaktivierung von RelA/p65 führt zu einer Akzeleration der KrasG12D induzierten Karzinogenese. Unsere Daten demonstrieren, dass RelA/p65 die PanIN-Progression durch die Regulation von SASP und die Induktion von OIS über den CXCR2 Rezeptor hemmt. Dieser Mechanismus scheint beim Menschen ebenso relevant zu sein.