Die lithogene Variante D19 H im Cholsterintransporter Abcg8 führt zu verminderter Phospholipidsekretion in Mäusen

Hintergrund: Die Gallensteinerkrankung als „Volksleiden“ betrifft immer mehr Menschen, obgleich verschiedene Ursachen zugrunde liegen. Meist kommt es zu einer Übersättigung der Galle mit Cholesterin, wobei dieses ausfällt und die Steine verursacht. Cholesterin wird mittels des heterodimeren Transporters ABCG5/G8 aus dem Hepatozyten in die Galle transportiert. Etwa 25% aller Gallensteine sind genetisch prädisponiert, wobei die Variante D19 H im ABCG8-Gen als Faktor identifiziert werden konnte (Grünhage et al., 2007). Um diese Variante und die damit eventuell verbunden Änderungen in der Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit zu untersuchen, wurden Mäuse generiert, die die Variante tragen.

Methodik: Die Varianten D19 H im Abcg8-Gen und R51C im Abcg5-Gen, welche im Kopplungsgleichgewicht liegen, wurden mittels BAC-Technologie, ES-Zell-Elektroporation und anschließender Blastozysteninjektion in Mäuse eingebracht. Neben Expressionsanalysen wurden die Tiere einer Galle-Fistel unterzogen, die Galle zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt, die Lipidzusammensetzung gemessen und mit Kontrollen verglichen.

Ergebnisse: Die Tiere entwickelten sich normal, waren fertil und zeigten keinerlei Auffälligkeiten. Die Expression von Abcg5 und Abcg8 war weder in der Leber noch in Duodenum, Jejunum und Ileum signifikant verändert. Interessanterweise zeigte sich eine Erhöhung der Expression des alternativen Cholesterintransporters Abcg1 in den Variantenträgern. Dort war außerdem das Cholesterin-veresternde Enzym Acat2 erniedrigt. Bezogen auf die Gallensalzkonzentration zeigten die männlichen Variantenträger erhöhten Gallefluss und erhöhte Cholesterinsekretion. Phospolipide waren dagegen leicht vermindert.

Schlussfolgerungen: Die Variante D19 H im Abcg8-Gen führt in Mäusen zu einer erhöhten Cholesterinsekretion bei vermindertem Phospholipid-Output. Dies könnte eine Erklärung für die genetische Prädisposition bei Cholelithiasis sein.

Korrespondierender Autor: Weber, Susanne N

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