Z Gastroenterol 2015; 53 - A3_28
DOI: 10.1055/s-0035-1568048

Simvastatin senkt die hepatische Inflammation und Fibrose in Apolipoprotein E Knock-out Mäusen nach sieben Wochen Western Diät

R Schierwagen 1, L Maybüchen 1, S Klein 1, FE Uschner 1, K Hittatiya 2, J Plat 3, G Nickenig 4, CP Strassburg 1, D Lütjohann 5, S Zimmer 4, J Trebicka 1
  • 1Universität Bonn, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Bonn, Deutschland
  • 2Universität Bonn, Institut für Pathologie, Bonn, Deutschland
  • 3Universität Maastricht, Humanbiologie, Maastricht, Niederlande
  • 4Universität Bonn, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Bonn, Deutschland
  • 5Universität Bonn, Institut für klinische Chemie und klinische Pharmakologie, Bonn, Deutschland

Einleitung: Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) wird definiert als Auftreten von hepatischer Steatose und Inflammation, die mit zunehmender Fibrose zur Zirrhose fortschreitet. Kürzlich konnten wir beim murinen Apolipoprotein Knock-out (ApoE-/-) zeigen, dass die NASH wie beim Menschen mit dem metabolischen Syndrom einhergeht (Schierwagen, Maybüchen et al. 2015, Sci Rep). Beim Menschen werden Statine bereits breit im metabolischen Syndrom eingesetzt und deren pleiotrope Effekte werden zunehmend in der Leberfibrose untersucht. Diese Arbeit untersucht die molekularen Mechanismen und Effekte von Simvastatin (SMV) im murinen ApoE-/- NASH Modell.

Methoden: ApoE-/- und Wild-Typ Mäusen wurde sieben Wochen Western Diät verabreicht. Aktiviertes SMV (RHOA/RAS/RAC1-Hemmer), NSC23766 (RAC1-Hemmer) oder Clostridium sordellii lethal toxin (RHOA-/RAC1-Hemmer) wurden über sechs Wochen kontinuierlich mittels osmotischer Mini-Pumpen subkutan injiziert. Die hepatische Steatose, Inflammation und Fibrose wurden mit RT-PCR, Western Blot, Histologie, sowie über die Messung von hepatischem Cholesterin und Hydroxyprolin bestimmt.

Ergebnisse: Die hepatische Inflammation (F4/80 Färbung, pro-inflammatorische Marker auf RT-PCR Ebene) konnte nur nach SMV-Gabe signifikant gesenkt werden. Auch die hepatische Fibrose (Hydroxyprolin, Sirius Rot- und αSMA-Färbung, RT-PCR und Western Blot) wurde durch SMV-Gabe signifikant gemindert. Diese Effekte wurden sowohl durch Hemmung des RHOA-Signalwegs als auch durch Hemmung des RAS/RAF1/ERK-Signalwegs vermittelt. Simvastatin konnte nur milde Cholesterin-senkende Effekte im Serum von ApoE-/- Mäusen erreichen. Des Weiteren konnten in der Leber keine Verbesserungen der Steatose durch SMV-Gabe gezeigt werden.

Diskussion: Simvastatin senkte die hepatische Inflammation und Fibrose, über die gleichzeitige Hemmung des RHOA/ROCK-Signalwegs und des RAS/ERK-Signalwegs. Der schwache Effekt auf die Steatose zeigt, dass dafür hauptsächlich die pleiotropen Effekte von Simvastatin verantwortlich sind. Patienten mit NASH könnten daher durch Gabe von SMV vor der Entwicklung einer schweren Fibrose geschützt sein.

Korrespondierender Autor: Trebicka, Jonel

E-Mail: jonel.trebicka@ukb.uni-bonn.de