Konnex von Leber und Fettgewebe via Hedgehog Signalweg?

Hintergrund: Der Hedgehog (Hh) Signalweg zählt, wie der Wnt/ß-Catenin Signalweg, zum einen, zu den Morphogenen und ist daher für die Embryonalentwicklung und Gewebsdifferenzierung unabdingbar. Zum anderen regulieren beide Signalkaskaden in adulten Geweben elementare, metabolische Funktionen, trotz deutlicher Aktivitätsminderung im Vergleich zur Embryogenese. Aus unseren vorangegangenen Arbeiten wissen wir, dass in der adulten Leber der Lipidstoffwechsel und die IGF-Homöostase durch den Hh Signalweg reguliert und in Balance gehalten wird. Kommt es zu Störungen der Signalkaskade in Form einer Aktivitätsminderung, entsteht ein Bild, welches der NAFLD (nicht alkoholische Fettleber) stark ähnelt. Zusätzlich konnten wir beobachten, dass die Modulation des Hh Signalweges in Hepatozyten einen drastischen Einfluss auf das Fettgewebe zu haben scheint. Diesbezüglich ist bis dato bekannt, dass dieser bei der Bildung des Fettgewebes eine zentrale Rolle einnimmt.

Methoden: Es wurden verschiedene hepatozyten-spezifische Knockout Mausmodelle zur Aktivierung und Inaktivierung des Hh Signalweges gezüchtet. Die Aktivierung erfolgte durch Deletion von Smoothened (Smo), welches ein wichtiges Transduktorprotein in der Signalkaskade darstellt. Die Aktivierung wurde durch Inhibierung des Rezeptorproteins Patched 1 (Ptch1) erreicht. Um den Einfluss nutritiver Faktoren mit zu berücksichtigen, wurde den Tieren für 4 und 10 Wochen eine hochkalorische Diät verabreicht. Anschließend wurden die verschiedenen Fett-Spezies (braunes, subkutanes und viszerales Fettgewebe) entnommen und für weiterführende Analysen verwendet.

Ergebnisse: Die Ergebnisse unserer Untersuchungen zeigen, dass es einen, bis dato völlig unbekannten, Zusammenhang zwischen der Aktivität des Hh Signalweges in Hepatozyten und dem Fettgewebe gibt. Dabei zeigen Mäuse mit einer hepatozytenspezifischen Inaktivierung des Hh Signalweges eine signifikante Zunahme des weißen Fettgewebes (WAT), wohingegen sich die Masse des braunen Fettgewebes (BAT) nicht ändert. Dahingegen zeigte sich, dass eine hepatozytenspezifische Aktivierung der Hh Signalkaskade zu einer deutlich geringeren Fetteinlagerung in Form von WAT, nach Gabe von HFD für 10 Wochen führt. Auf genregulatorischer Ebene können wir zeigen, dass nach Modulation des Hh Signalweges in Hepatozyten elementare, thermogenetische Gene signifikant verändert exprimiert werden.

Schlussfolgerung: Aus den vorliegenden Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass die Menge des WAT invers mit der Aktivität des Hh Signalweges in Hepatozyten korreliert. Die entscheidende Frage dabei ist, über welchen Hh-abhängigen Mechanismus die Leber mit dem Fettgewebe kommuniziert. Diese Frage zu beantworten, ist Ziel weiterführender Arbeiten.

Korrespondierender Autor: Matz-Soja, Madlen

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