Kombinationstherapie mit dem epithelialen „junction opener“ JO-1 verbessert die Wirksamkeit von monoklonalen Antikörpern oder Chemotherapeutika bei Karzinomen

Die Wirksamkeit von monoklonalen Antikörpern (mAb) oder Chemotherapeutika, die zur Behandlung von soliden Tumoren verwendet werden, wird durch interzelluläre Verbindungen limitiert. Diese tight junctions verbinden epitheliale Tumorzellen fest miteinander. In immunhistochemischen Analysen von Tumorschnitten aus Mamma- und Lungenkarzinomen konnten wir eine Ko-Lokalisation von epithelialen Membranverbindungsproteinen mit den Her2/neu und EGFR- Rezeptor beobachten, welche Ziele für eine mAb-Therapie mit Trastuzumab oder Cetuximab darstellen. In dieser Studie definierten wir ein kleines, rekombinantes Protein, welches vom Adenovirus-Serotyp 3 abgeleiteten wurde. Es wurde JO-1 genannt (junction opener 1). Dieses bindet an Desmoglein 2 (DSG2), welches ein epitheliales, intergrales Membranprotein ist.

Methodik: In vitro und in vivo Analysen der Permeabilität von tight junctions nach Applikation von JO-1 mit Immunhistochemie und Western blot wurden durchgeführt, sowie Effizienzstudien bei Kombinationstherapie durch Messungen des Tumorwachstums in Xenograft Modellen für Brust-, Kolon-, Ovarial-, Magen- und Lungenkarzinomen.

Resultate: JO-1 triggert intrazelluläre Signalwege zur Öffnung von tight junctions und verbessert die Penetration von mAb in epithelialen Tumoren in vitro und vivo. In Maus-Xenograft-Modellen mit Her2/neu- und EGFR-positiven humanen Krebszelllinien, vermittelt JO-1 die Spaltung von DSG2-Dimeren und aktiviert intrazelluläre Signalwege, welche die E-cadherin-Expression in tight junctions reduzieren. Diese Signalaktivierung führt zu einem Ereignis ähnlich der EMT, welches zu einer vorübergehenden Öffnung der tight junctions führt. Bemerkenswert ist, dass die durch JO-1 ausgelösten Veränderungen zu einer erhöhten intratumoralen Anreicherung des mAb Trastuzumab oder von Chemotherapeutika, wie z.B. liposomales Doxorubicin oder Albumin gebundenes Paclitaxel, führen. Dieser Effekt führt zu einer erhöhten therapeutischen Wirksamkeit von Trastuzumab in Maus-Xenograft-Modellen von Brust-, Magen- und Ovarialkarzinomzelllinien, die Her2/neu-positive sind. Darüber hinaus zeigt die Kombination von JO-1 mit dem EGFR-zielgerichteten-mAb Cetuximab stark verbesserte therapeutische Resultate in einem Maus-Metastasen-Modell mit EGFR-positiven Lungenkrebszellen. JO-1 verbessert die Effektivität von Chemotherapeutika und konnte in einigen Moedellen die Resistenz gegen die Substanz überwinden. Außerdem ermöglichte die Behandlung mit JO-1 die Reduzierung der Chemotherapiedosis.

Schlussfolgerung: Zusammenfassend bieten diese Ergebnisse den präklinischen Beweis, dass JO-1 in Kombination mit mAb Therapie oder Chemotehrapeutika eingesetzt werden kann, um die Therapie von Her/2neu positiven Tumoren oder anderen Karzinomen zu verbessern.