Pneumologie 2016; 70 - V325
DOI: 10.1055/s-0036-1571988

Der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) und Sphingolipide regulieren die hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion

C Tabeling 1, H Yu 2, L Wang 2, H Ranke 3, NM Goldenberg 2, D Zabini 2, E Noe 4, A Krauszman 2, B Gutbier 5, J Yin 2, M Schaefer 6, C Arenz 7, AC Hocke 8, N Suttorp 9, RL Proia 10, M Witzenrath 1, WM Kuebler 3
  • 1Med. Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin
  • 2The Keenan Research Centre for Biomedical Science of St. Michael's
  • 3Institut für Physiologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin
  • 4Department of Infectious Diseases and Pulmonary Medicine, Charité -Universitätsmedizin Berlin
  • 5Department of Internal Medicine/Infectious Diseases and Pulmonary Medicine, Charité -Universitätsmedizin Berlin
  • 6Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Rudolf-Boehm Universität Leipzig
  • 7Institut für Chemie, Humboldt-Universität zu Berlin
  • 8Med. Klinik M.S. Infektiologie und Pneumologie, Charité -Universitätsmedizin Berlin; Forschungslabor Ccm
  • 9Med. Klinik M. S. Infektiologie und Pneumologie, Charité-Universitätsmedizin; Capnetz Stiftung, Hannover
  • 10National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; Genetics of Development and Disease Branch

Einleitung: CFTR-Mutationen sind ursächlich für die Entstehung der zystischen Fibrose (CF), einer Erkrankung, die mit Ventilations-Perfusions (VA/Q)-Missverhältnissen und konsekutiver Hypoxämie assoziiert ist. Die hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion (HPV) ist ein physiologischer Mechanismus zur Minimierung von VA/Q-Ungleichgewichten. Sphingolipide sind wesentlich an der Entstehung der HPV beteiligt. Wir prüften, ob CFTR die Antwort der Pulmonalarterien auf Sphingolipide modulieren und somit als zentraler Mediator der HPV fungieren könnte.

Methoden: HPV und VA/Q-Mismatch wurden in isolierten Mauslungen oder in vivo analysiert. Ca2+-Mobilisierung, Translokation von Transient Receptor Potential Canonical 6 (TRPC6) in die Caveolen und CFTR/TRPC6-Interaktion wurden in pulmonalarteriellen glatten Gefäßmuskelzellen (PASMC) untersucht. Die Rolle von CFTR in der pulmonalvaskulären Adaptation auf chronische Hypoxie wurde in CFTR-/--Mäusen analysiert.

Ergebnisse: CFTR-Defizienz reduzierte die HPV, aggravierte den VA/Q-Mismatch und schützte vor Hypoxie-assoziierter pulmonaler Hypertonie. Hypoxie induzierte die Bildung von CFTR/TRPC6-Protein-Komplexen in PASMC, während CFTR-Inhibition die Hypoxie-induzierte TRPC6-Translokation in die Caveolen und die Hypoxie-induzierte Ca2+-Mobilisierung minimierte. Die Inhibition der neutralen Sphingomyelinase (nSMase) blockierte die HPV, wohingegen exogen applizierte nSMase eine CFTR-abhängige TRPC6-Translokation und Vasokonstriktion induzierte. nSMase- und Hypoxie-induzierte Vasokonstriktion, jedoch nicht TRPC6-Translokation, wurden durch Inhibition oder Defizienz der Sphingosinkinase 1 oder durch Antagonismus der S1P-Rezeptoren 2 und 4 reduziert. S1P und nSMase zeigten synergistische Effekte auf die Vasokonstriktion, die TRPC6-, Phospholipase C- und Rho-Kinase-abhängig war.

Diskussion: Die Daten demonstrieren eine zentrale Rolle von CFTR und Sphingolipiden in der HPV und könnten erstmals die Ursache für VA/Q-Mismatch bei CF erklären.

C. Tabeling & H. Yu contributed equally to this work.