Exposure Response-Analyse von Ramucirumab (RAM) in der randomisierten, doppelblinden Phase III Studie REVEL (Docetaxel [DOC] versus DOC und RAM) in der Zweitlinienbehandlung des metastasierten Nicht-Kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC)

M Reck; EF Smit; E Garon; F Cappuzzo; P Bidoli; R Cohen; L Gao; CS Ernest II; P Lee; A Zimmermann; D Ferry; J Treat; A Melemed; M Perol

doi:10.1055/s-0036-1572231

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Pneumologie 2016; 70 - P514
DOI: 10.1055/s-0036-1572231

Exposure Response-Analyse von Ramucirumab (RAM) in der randomisierten, doppelblinden Phase III Studie REVEL (Docetaxel [DOC] versus DOC und RAM) in der Zweitlinienbehandlung des metastasierten Nicht-Kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC)

M Reck ¹, EF Smit ², E Garon ³, F Cappuzzo ⁴, P Bidoli ⁵, R Cohen ⁶, L Gao ⁷, CS Ernest II ⁷, P Lee ⁷, A Zimmermann ⁷, D Ferry ⁷, J Treat ⁷, A Melemed ⁷, M Perol ⁸

¹Airway Research Center North, Deutsches Zentrum für Lungenforschung, Lungenclinic Grosshansdorf
²Vu University Medical Centre
³David Geffen School of Medicine at Ucla, Translational Research in Oncology-US Network
⁴Istituto Toscano Tumori, Ospedale Civile
⁵Nuovo Ospedale San Gerardo
⁶Perelman School of Medicine
⁷Eli Lilly and Company
⁸Département de Cancérologie Médicale Centre Léon-Bérard

Congress Abstract

Hintergrund: Eine explorative Exposure Response-Analyse wurde für RAM anhand der REVEL-Studie (NCT 01168973) durchgeführt.

Methoden: Patienten erhielten RAM (10 mg/kg) oder Plazebo (PL) + DOC (75 mg/m²) alle 3 Wochen (q3w). Einige Pharmakokinetik (PK) Proben wurden gesammelt. Eine Populations PK (PopPK) Analyse wurde durchgeführt. Die aus dem PopPK-Modell prognostizierten RAM-Exposure-Parameter (C_min,1, C_min,ss, C_max,ss und C_ave,ss) wurden verwendet, um den Zusammenhang zwischen der RAM-Exposure und der Wirksamkeits- und Sicherheitparameter zu untersuchen. C_min,1 und C_ave,ss werden gezeigt. Zur Untersuchung des Zusammenhangs wurden Kaplan-Meier-, Cox-Regressions- sowie kategoriale Analysen angewendet.

		Median (Monate)	Hazard ratio (95% CI)^a
OS^b
PL+DOC		13,3
RAM+DOC C_min,1	Q1	11,1	1,19 (0,89, 1,59)
	Q2	14,6	0,80 (0,58, 1,08)
	Q3	12,6	0,85 (0,63, 1,14)
	Q4	17,1	0,67 (0,48, 0,93)
PFS^b
PL+DOC		5,5
RAM+DOC C_min,1	Ql	5,6	0,92 (0,72, 1,18)
	Q2	7,0	0,71 (0,55, 0,90)
	Q3	5,7	0,84 (0,67, 1,07)
	Q4	7,0	0,71 (0,55, 0,90)
Grade ≥3 AE^c		Hypertonie (%)	Febrile Neutropenie (%)
PL+DOC		2,8	11,8
RAM+DOC C_ave,ss	Q1	4,3	7,5
	Q2	5,3	19,1
	Q3	13,8	22,3
	Q4	6,4	21,3
^aadjustiert für signifikante prognostische Faktoren. ^bRAM+DOC Patienten stratizifiert nach den C_min,1 Quartilen (µ/mL) (n = 94 pro Quartile): Q1 ≤15,7; Q2 > 15,7 – ≤20,7; Q3 > 20,7 – ≤27,9; Q4 > 27,9; im Vergleich zu PL+DOC Patienten. ^cRAM+DOC Patienten stratifiziert nach den C_ave,ss Quartilen (µs/mL) (n-94 pro Quartile): Q1 ≤79,3; Q2 > 79,3 -≤97,4; Q3 > 97,4 – ≤118; Q4 > 118; im Vergleich zu PL+DOC Patienten.

Ergebnisse: Es wurden Analysen von 376 RAM+DOC- Patienten und 366 PL+DOC- Patienten durchgeführt. Vergleichbare Trends wurden mit allen vier Exposure Parametern nachgewiesen. Mit steigender RAM-Exposure wurden Verbesserungen (Harzard Ratios sinken) sowohl beim Gesamtüberleben (OS) als auch beim progressionsfreien Überleben (PFS) beobachten (siehe Tabelle). Eine statistisch signifikante Korrelation wurde zwischen steigender RAM-Exposure und dem Auftreten von ≥ Grad 3 febriler Neutropenie und Hypertonie gesehen.

Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Exposure Response- Analyse deuten auf eine Zunahme der Effektivität mit steigender RAM- Exposure hin, wobei auch die Toxizität zunehmen könnte. Die Dosis von 10 mg/kg q3w RAM in Kombination mit DOC ist für das NSCLC geeignet.