Senologie - Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie 2016; 13 - A31
DOI: 10.1055/s-0036-1583352

Hemmstoffe der Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors senken die GPR30 Expression in triple-negativen Brusttumoren. Eine Möglichkeit zur Target-spezifischen Therapie

R Girgert 1, G Emons 1, C Gründker 1
  • 1Universität Göttingen, Gynäkologie, Göttingen, Deutschland

Zielsetzung: Triple-negative Brusttumore exprimieren sehr stark den EGF-Rezeptor und auch GPR30, den Rezeptor, der die nicht-genomischen Effekte von 17β-Östradiol vermittelt. Das Wachstum triple-negativer Brustkrebszellen (TNBC) wird über GPR30 stimuliert. Das Ausschalten von GPR30 durch si-RNA verhindert diese Wachstumsstimulation [1]. Die Expression von GPR30 wird durch EGF induziert. Inhibitoren der Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors sollten zu einer Reduktion der GPR30 Expression führen.

Methoden: Zum Vergleich der Wirksamkeit der Inhibitoren wurden TNBC-Zellen 4 Tage mit dem 5-fachen der IC50 von Gefitinib, Erlotinib oder Dasatinib behandelt. Die Expression von GPR30 wurde auf Western-Blots quantifiziert. Der Einfluss auf die Signaltransduktion von GPR30 wurde durch Bestimmung der Phosphorylierung von c-src und CREB untersucht. Die Expression von c-fos und Cyclin D1 wurde durch RT-PCR bestimmt.

Ergebnisse: Nach Behandlung mit Gefitinib sank die Expression von GPR30 unter 10% der Kontrolle. Mit Erlotinib wurde die GPR30 Expression nur um 40% gesenkt, Dasatinib bewirkte eine Reduzierung der Expression um 67 ± 16%. In den Kontrollzellen steigert die Stimulation mit 10-7 M 17β-Östradiol die Phosphorylierung von c-src auf das 3,2-fache der Kontrolle. Nach Behandlung mit Gefitinib wurde mit Östradiol kein Anstieg der c-src Phosphorylierung mehr erreicht. Der Gα-abhängige Signalweg von GPR30 ließ sich nach Behandlung mit Gefitinib nicht mehr aktivieren. Die Induktion von c-fos und Cyclin D1 durch 17β-Östradiol wurde ebenfalls nach der Gefitinib-Behandlung verhindert. Das Wachstum der TNBC-Zellen, wird durch 17β-Östradiol um 30% gesteigert, die Gefitinib-Behandlung verhindert dies vollständig.

Zusammenfassung: Von den drei untersuchten Tyrosinkinase-Hemmstoffen wurde mit Gefitinib die GPR30-abhängige Wachstumsstimulation von TNBC durch 17β-Östradiol am effizientesten verhindert.