Riociguat, Stimulator der löslichen Guanylatcylase, beugt der Entstehung von CCl4-Leberfibrose und Pfortaderhochdruck vor

Einleitung: Bei Leberzirrhose ist die Signalfunktion von Stickstoffmonoxid (NO) gestört, was unter anderem auch auf eine Dysfunktion der Guanylat-Cyclase (sGC) zurückzuführen ist. Riociguat (RIO) wirkt als NO-unabhängiger Stimulator der sGC und hat darüber hinaus möglicher Weise direkt antifibrotische Wirkung. Wir untersuchten den Effekt von RIO in einem Rattenmodell von CCl4-toxisch induzierter Leberzirrhose mit portaler Hypertension.

Methoden: Leberzirrhose wurde in männlichen Sprague Dawley Ratten durch wiederholte intraperitoneale Injektion von Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) über 8 Wochen induziert, während die Kontrollgruppe Olivenöl (OO) erhielten. Die CCl4 Dosis betrug im präventiven Setting 0.5mL/kg und im therapeutischen Setting 1mL/kg. Ab Woche 5 wurde täglich RIO (1 mg/kg) oder Placebo gavagiert. Zu Woche 8 wurden Herzfrequenz (HR), mittlerer arterieller Blutdruck (MAP) und Pfortaderdruck (PP) invasiv, Blutfluss in der A. mesenterica superior (SMABF) doppler-sonographisch und das porto-systemisches Shunting (PSS) mit gefärbten Microsphären gemessen. Das Ausmaß der Leberfibrose wurde durch eine Chrom-Anilinblau-Färbung (CAB) und Messung des Hydroxyprolin-Gehalts quantifiziert.

Ergebnisse: Im präventiven Setting hemmte RIO die Fibrogenese (CAB: 33,5 ± 4,9 vs. 25,8 ± 2,8%, p < 0,028; HP: 194 ± 48 µg/g vs. 160 ± 42, p = n.s.) und führte auch zu einer signifikanten Reduktion des PP (8,1 ± 1,3 vs. 6,4 ± 0,4, mmHg, p = 0,042) sowie SMABF (13,7 ± 1,4 vs. 10,9 ± 1,8, mL/min/kg, p = 0,034) ohne MAP oder HR zu beeinflussen. CCl4-RIO Tiere zeigten auch einen Trend zu niedrigerem PSS (35,4 ± 29,8 vs. 5,8 ± 8,7, %, p = 0,111).

Im therapeutischen Setting entwickelten die CCl4-Placebotiere einen deutlichen zirrhotischen Umbau sowie Ascites. Hier zeigte die RIO Therapie nur wenig Verbesserungen gegenüber Placebo-behandelten Ratten mit einem Trend zu einer geringeren CAB Färbung (43,8 ± 6,1 vs. 28,8 ± 7,5, p = 0,056). Die Therapie mit RIO führte im therapeutischen CCl4-Setting zu keinen signifikanten hämodynamischen Veränderungen.

Diskussion: Im nutritiv toxischen Rattenmodel der CCl4 Zirrhose beschränken sich die positiven (antifibrotischen und anti-portal hypertensiven) Effekte einer Riociguat Therapie auf Unterbindung der Krankheitsprogression in frühen Krankheitsstadien. Bei ausgeprägter (dekompensierter) Leberzirrhose scheint eine Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wenig effektiv zu sein.