Methoden zur Bestimmung von Synergie-Effekten in Labor und Klinik

Der Begriff „Synergie“ stammt ursprünglich vom griechischen σ((upsilon))ν εργ((omicron))ν (syn ergon) ab, was mit „zusammen arbeiten“ übersetzt wird. Diese Bedeutung entspricht auch dem allgemeinen Verständnis von „Synergie“. In der Pharmakologie wird Synergie allerdings als überadditiver Effekt beim Zusammenwirken von zwei oder mehr Medikamenten verstanden, d.h. wenn ein größerer Effekt erzielt wird, als die isolierte Anwendung der Einzelsubstanzen erwarten lässt. Synergistische Wirkungen sind erstrebenswert aus folgenden Gründen:

• zur Verringerung der Dosis der Einzelwirkstoffe (bei erhöhter Wirksamkeit)

• zur Reduzierung von unerwünschten Wirkungen

• zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit durch die gezielte Aktivierung von Signalkaskaden

• zur Verringerung oder Verlangsamung der Entwicklung von Resistenzen auf Wirkstoffe

• zur Aufhebung von Resistenzen gegenüber Wirkstoffen

• zur Reduzierung der Behandlungskosten.

Über die Quantifizierung von synergistischen Effekten wird seit Jahrzehnten diskutiert, insbesondere, welches Referenzmodel eingesetzt werden soll. Loewe und Muischnek (1926) entwickelten ein grafisches Modell (Isobolmethode), aus dem sich die heutigen Darstellungen von Dosis-Wirkungs-Oberflächen entwickelt haben. Ihr Einsatz ist auf die Kombination von zwei Wirkstoffen beschränkt. Die Quantifizierungsmethode von Chou-Talalay (1984) [1] ist heute die am weitesten verbreitete Methode und kann auch bei der Kombination von mehr als 2 Wirkstoffen eingesetzt werden. Alle Methoden bekommen jedoch Schwierigkeiten bei einem nicht-linearen Verhalten von Wirkstoffen.

Wichtige Faktoren, die bisher in der Quantifizierung von Synergien nicht berücksichtigt werden, sind

• pharmakokinetische oder physikochemische Wirkungen, basierend auf verbesserter Löslichkeit, Resorptionsrate und verbesserter Bioverfügbarkeit

• Wechselwirkungen der Medikamente mit Resistenzmechanismen von Bakterien

• die Eliminierung oder Neutralisierung von Nebenwirkungen durch die Art der Verarbeitung pflanzlicher Inhaltsstoffe.

Darüber hinaus muss ein ganzheitliches Synergie-Modell auch „qualitative“ Gesichtspunkte wie z.B. kontextuelle, intentionale und ethische Aspekte miteinbeziehen. Folgende weitere Eigenschaften sollte ein Model berücksichtigen können:

• analytische Ableitung

• multiple Anzahl von Komponenten

• multiple Reaktionszeitpunkte mit dem biologischen System

• multiple Ziele.

Die Einführung der „Omic“-Methoden erlaubt die Analyse von komplexen Wirkungen und dürfte unser Verständnis von Kombinationstherapien mit ihren synergistischen Wirkungen verbessern und die Erarbeitung eines angemessenen sowie ganzheitlichen Erklärungsmodells unterstützen [2].

[1] Chou TC, Talalay P. Adv Enzyme Regul 1984: 22: 27 – 55

[2] Ulrich-Merzenich G et al. Phytomedicine 2009; 16; 495 – 508