Z Gastroenterol 2016; 54 - KV369
DOI: 10.1055/s-0036-1587144

Intestinal-epitheliales Calcineurin in der Mikrobiota-abhängigen Regulation des kolorektalen Karzinoms

K Peuker 1, S Muff 2, J Wang 3, Y Zeißig 2, A Strigli 1, A Kaser 4, A Arlt 2, C Schafmayer 5, JH Egberts 5, T Becker 5, C Röcken 6, J Hampe 7, S Schreiber 2, JF Baines 3, RS Blumberg 8, S Zeißig 1
  • 1TU Dresden, Center for Regenerative Therapies, Dresden, Deutschland
  • 2Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum, Kiel, Deutschland
  • 3Max Planck Institut für Evolutionsbiologie, Plön, Deutschland
  • 4Addenbrooke Hospital, University of Cambridge, Division of Gastroenterology, Cambridge, Großbritannien
  • 5Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum, Kiel, Deutschland
  • 6Institut für Pathologie, Universitätsklinikum, Kiel, Deutschland
  • 7Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum, Dresden, Deutschland
  • 8Hepatology and Endoscopy, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Division of Gastroenterology, Boston, USA

Einleitung: Calcineurin (Cn) ist eine Phosphatase, die Transkriptionsfaktoren der Familie der nuclear factor of activated T cells (NFATs) aktiviert und von zentraler Bedeutung für die Funktion des Immunsystems ist. Während die systemische Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren mit einer erhöhten Inzidenz kolorektaler Karzinome (KRK) verbunden ist, führt ihre Applikation in vitro dagegen zu einer reduzierten Proliferation von KRK-Zellen. Diese Ergebnisse deuten auf zell-spezifische Funktionen von Cn im KRK hin.

Ziele: Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Rolle von intestinal-epithelialem Cn und NFAT in der intestinalen Tumorentstehung.

Methodik: Mäuse mit konditionaler Deletion von Cn und NFAT in intestinalen Epithelzellen (IECs) wurden in Modellen genetisch-induzierter (Apc Min /+) und entzündungsassoziierter (AOM/DSS) intestinaler Tumore untersucht. Zelluläre und molekulare Mechanismen wurden anhand von Organoiden, immortalisierten IECs und KRK-Zelllinien untersucht. Vergleichende Analysen erfolgten an primären humanen KRKs.

Ergebnisse: Cn und NFAT zeigten eine ubiquitäre Expression im humanen und murinen intestinalen Epithel, während die Aktivierung des Cn-Signalweges selektiv in transformierten Epithelzellen beobachtet wurde und insbesondere Tumorstammzellen betraf. Untersuchungen im Mausmodell demonstrierten, dass die Tumor-spezifische Aktivierung von Cn aus einer gestörten Komposition und Stratifizierung der Tumor-assoziierten intestinalen Mikrobiota resultiert und über Toll-like Rezeptoren vermittelt wird. Chromatin-Immunopräzipitationen (ChIP), Genexpressionsanalysen und funktionelle Studien konnten zeigen, dass Calcineurin in NFAT-abhängiger Weise das transkriptionelle Profil von Tumorstammzellen reguliert und somit die Tumorproliferation und -Apoptose beeinflusst. Eine IEC-spezifische Deletion von Cn und NFAT im Mausmodell war entsprechend mit einer verringerten Tumorinzidenz und einem reduzierten Tumorwachstum verbunden. Untersuchungen an Geweben von mehr als 700 KRK-Patienten zeigten, dass die nukleäre Translokation und Aktivierung von NFAT mit einem verringerten 5-Jahres-Überleben korrelierte.

Schlussfolgerung: Diese Daten zeigen erstmals eine zentrale Rolle von intestinal-epithelialem Cn und NFAT in der Mikrobiota-abhängigen Regulation des KRKs.