Effekte des antiangiogenen Multityrosinkinase-Inhibitors Regorafenib auf infiltrierende Makrophagen in pankreatischen neuroendokrinen Tumoren

Einleitung: Pankreatische neuroendokrine Tumore (PNETS) stellen eine hypervaskularisierte Tumorentität dar.

In PNETS wie auch in anderen Tumorentitäten ist die Infiltration von Immunzellen wie tumorassoziierten Makrophagen (TAM) mit akzelerierter Tumorprogression, einer gesteigerten Angiogenese und einer verschlechterten Prognose assoziiert. Behandlungsstrategien mit antiangiogenen Multityrosinkinaseinhibitoren zeigen in PNETS oft gute, jedoch meist nur temporäre Ansprechraten, deren zugrundeliegenden molekularen Wirk- und Resistenzmechanismen jedoch nur unzureichend erforscht sind.

Ziele: Evaluierung der molekularen Effekte des antiangiogenen Multityrosinkinase-Inhibitors Regorafenib auf infiltrierende Makrophagen in pankreatischen neuroendokrinen Tumoren.

Methoden: Funktionelle Effekte und Veränderungen auf Signalkaskaden in der myeloischen Zelllinie J774 und isolierten primären murinen Makrophagen wurden anhand von Westernblot-Analysen, RT-qPCR, FACS-Analysen und Zymografie evaluiert.

Ergebnisse: Regorafenib hat einen direkten modulierenden Einfluss auf Makrophagen in vitro, sowohl in murinen primären Makrophagen als auch in der myeloischen Zelllinie J774. Der Colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R)-Signalweg stellt dabei eine direkte Zielstruktur von Regorafenib dar. Inhibierung von CSF1R durch Regorafenib führt zu einer reduzierten Aktivierung des mTOR/Akt-Signalwegs sowie inflammatorischer Signalkaskaden. Regorafenib hemmt in primären Makrophagen die protumorale M2-Polarisierung und führt zu einer deutlichen Reduktion der Expression tumorfördernder und proangiogener Zytokine wie Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2), Monocyte chemoattractant protein-3 (MCP-3/CCL7) und der Aktivität der Metalloproteinase 9 (MMP9).

Schlussfolgerung: Antiangiogene Multikinase-Inhibitoren, wie Regorafenib, haben nicht nur einen Einfluss auf tumorzellautonome und angiogene Signalwege, sondern üben einen Teil ihrer antitumoralen Effekte durch eine Modulation des funktionellen Phänotyps infiltrierender Makrophagen aus.