Telomeraseinhibition führt zur Elimination von tumor-initiierenden Zellen im humanen Pankreaskarzinom

Einleitung: Das Pankreaskarzinom zählt zu den aggressivsten malignen Tumorerkrankungen mit einer aufgrund fehlender Frühsymptome und früher Metastasierung meist sehr schlechten Prognose.

Tumorstammzellen (CSCs) haben eine herausragende Bedeutung für die Entstehung und Metastasierung im Pankreaskarzinom (Hermann et al. 2007). Dabei zeichnen sich CSCs durch ihre uneingeschränkte Fähigkeit zur Selbsterneuerung sowie ein uneingeschränktes Differenzierungspotential aus. Durch ihre ausgeprägte Therapieresistenz rücken CSCs zunehmend als therapeutisches Target in den Fokus der Aufmerksamkeit.

Ziele: Ziel des Projekts ist die Untersuchung der Rolle von Telomerase und deren Inhibition auf die Tumorstammzellpopulation im humanen Pankreaskarzinom.

Methodik: Wir untersuchten Genexpression, die Telomeraseaktivität sowie die Telomerlänge in CSCs in Relation zu differenzierten Tumorzellen. Hierfür wurden CSCs aus primären humanen Pankreaskarzinomen aufgrund von CD133 Expression oder durch Sphere-Kultur angereichert. Mit genetischen Tools wurde Telomerase überexprimiert bzw. durch knockdown-Konstrukte bzw den small molecule Telomeraseinhibitor BIBR1532 inhibiert.

Ergebnis: In CSCs konnte im Vergleich zu differenzierten Tumorzellen eine gesteigerte Genexpression von Telomerase-assoziierten Genen nachgewiesen werden. Mittels des TRAP Assay konnten wir eine hohe Telomeraseaktivität in CSCs zeigen, welche zur Verlängerung der Telomere in diesen Zellen führt. In primären Pankreaskarzinomzellen führte die Telomeraseinhibition mit BIBR1532 bzw. durch genetischen Knockdown zur signifikanten Reduktion der CSC Population, sowie zur Inhibition ihrer charakteristischen funktionellen Eigenschaften wie z.B. sphere formation in vitro.

Schlussfolgerung: Die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und die praktisch endlose Teilungsfähigkeit der Tumorstammzellen werden durch hohe Telomeraseaktivität und die damit einhergehenden Verlängerung der Telomere mediiert. Die erfolgreiche Telomerase-Inhibition führt zur Elimination von Tumorstammzellen im humanen Pankreaskarzinom. Die Kombination von Telomeraseinhibitoren mit klassischer Chemotherapie könnte daher eine wirksame gezielte Therapie zur Eliminierung von CSCs und somit zur besseren Therapie des Pankreaskarzinoms darstellen.