In vitro und in vivo Studien zur Immunpathogenese der murinen Autoimmunpankreatitis

Einleitung: Die Autoimmunpankreatitis (AIP) birgt als Sonderform der chronischen Pankreatitis therapeutische Besonderheiten und ist differentialdiagnostisch schwer vom Pankreaskarzinom abgrenzbar. Für eine zuverlässigere Diagnostik muss die derzeit noch unklare Immunpathogenese der AIP näher untersucht werden.

Ziele: Mittels eines Mausmodells der AIP sollten die Lymphozytenpopulationen eingegrenzt werden, die für die Auslösung der Erkrankung verantwortlich sind. Weiterhin sollte die Arbeitshypothese überprüft werden, dass eine veränderte Funktionalität Antigen-präsentierender dendritischer Zellen (DCs), ähnlich wie bei anderen Autoimmunerkrankungen, zur Pathogenese der AIP beiträgt.

Methodik: Eingesetzt wurden weibliche MRL/MpJ Mäuse, die ab einem Alter von 36 Wochen spontan eine AIP entwickeln. Als Kontrollen dienten AIP-resistente CAST/EiJ Mäuse. Splenozyten wurden aus erkrankten MRL/MpJ Weibchen gewonnen und zur Isolation CD3⁺, CD4⁺ und CD8⁺ Lymphozyten genutzt. Die Zellen wurden in gesunde Jungtiere gespritzt. Nach 6 Wochen wurde die Ausprägung der AIP anhand histologischer und immunhistochemischer Methoden unter Verwendung eines Scoring-Systems beurteilt. DCs wurden mittels GM-CSF aus Knochenmarkszellen generiert und mit Lipopolysaccharid (LPS) stimuliert. Die funktionelle Einschätzung erfolgte durch die Bestimmung der Oberflächenmarker- und Zytokinexpressionsprofile und des Proliferationsvermögens.

Ergebnisse: Gesamtsplenozyten und CD3⁺ T-Zellen waren bei der Übertragung der AIP gleichermaßen effizient. Die Effekte von CD4⁺ und CD8⁺ Zellen waren geringer ausgeprägt. DCs aus jungen MRL/MpJ Mäusen hatten im Vergleich zu Zellen aus alten MRL/MpJ bzw. CAST/EiJ Mäusen ein gesteigertes Proliferationsvermögen. Die Expression verschiedener Oberflächenmarker und Zytokine wies zwischen den Stämmen und Altersgruppen quantitative Unterschiede auf, die in ihrer Gesamtheit auf eine stärkere LPS-unabhängige Spontanausreifung von DCs aus erkrankten Tieren hinweisen.

Schlussfolgerung: Als AIP-übertragende Zellen konnten in der vorliegenden Studie T-Zellen identifiziert werden. Eine erhöhte Reaktivität von DCs könnte als wichtiger pathogenetischer Mechanismus zur AIP-Suszeptibilität von MRL/MpJ Mäusen beitragen.

Gefördert von der DFG (Projekt JA 819/5 – 1)